老年患者体外循环心脏手术术后认知功能障碍相关易感基因筛选的研究

发布时间：2017-10-18 17:04

  本文关键词：老年患者体外循环心脏手术术后认知功能障碍相关易感基因筛选的研究

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【摘要】：背景:术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是许多重大手术,特别是心脏手术患者术后常见的并发症,常表现为焦虑、精神紊乱、人格的改变、注意力下降以及记忆受损等。相关研究表明POCD在非心脏手术和心脏手术后均有可能发生,在心脏手术后,特别是体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)心脏手术后POCD的发生率高达83%。这种认知能力的改变可持续几天至几周,少数患者可持续至数月甚至更长时间。由于POCD可导致患者术后并发症和病死率增加、减缓患者康复速度、大大延长住院天数、增加了患者及其家属的经济和精神上的负担,甚至会影响患者出院后的生活质量,因此越来越受到全世界的关注。围术期神经功能损伤的病因很多,关于遗传因素对认知功能下降的影响方面的研究虽尚处于初步阶段,但仍提示基因可能起到了一定的调控作用。有些学者认为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphis,SNP)会影响POCD的易感性,目前这方面的研究才刚刚起步,多以先设定一个或几个候选基因,再针对性地探讨候选基因与POCD间关联的方式为主,尚未采用全基因组关联研究(Genome Wide Association Studies,GWAS)的方法在全基因组的范围研究与POCD相关的SNPs。为此,我们设计了以下临床试验。目的:1.对年龄≥60岁的行CPB下心脏手术的患者进行术后POCD评估,并采集DNA行GWAS分析,筛查与POCD发生相关的SNPs位点;2.分析筛选出的与POCD的相关的SNPs,为下一步针对性探讨某个SNP位点对POCD遗传易感性影响的大样本研究做准备。方法:选取年龄≥60岁拟在CPB下行心脏手术的患者,完善术前检查和准备后,于术前1天和术后第7天用简易精神状态量表(Mini Mental State Examination,MMSE)进行认知功能评估,并于术前采集4ml静脉血,用乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)抗凝置于80°冰箱保存。根据术前和术后的MMSE评分将患者分成POCD组和非POCD组。将所有患者的血液样本提取DNA后用基因芯片进行基因测序,检测出的所有SNPs行哈迪温伯格定律吻合度检验,滤掉哈迪温伯格P值(Hardy Weinberg P value,Hwpval)0.05,最小等位基因频率(minor allele frequency,MAF)0.05的位点,筛选出与POCD关联度P值最小的50个SNPs位点,再通过网站查询这些位点及其所在基因的详细信息,选择最可能影响POCD的基因和SNPs,与POCD的发生进行危险度分析。结果:65例患者纳入最终分析,其中发生POCD的为20人,未发生POCD的为45人,两组间在年龄、身高、体重、术前MMSE评分、吸烟、合并疾病等方面没有明显差异(P0.05)。发生POCD的患者中男性所占比例较未发生POCD的明显增多(P0.05)。通过基因芯片共检测了93,994个SNPs,经数据质控和关联度分析,从中选取了关联度P值最小的50个SNPs。通过Hapmap网站(http://www.hapmap.org)、Human gene database(http://www.genecards.org)和pubmed网站(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp)查询这些SNPs及其所在基因的信息,最后筛选出ITPR1(三磷酸肌醇受体-1)基因的rs9311419、rs1822223、rs4685835和CDH23(钙黏蛋白-23)基因的rs7919846对POCD产生明显影响的可能性较大。结论:SNPs是POCD发生的遗传易感因素,其中ITPR1基因的rs9311419、rs1822223、rs4685835和CDH23基因的rs7919846对POCD产生明显影响的可能性较大。
【关键词】：术后认知功能障碍 单核苷酸多态性 体外循环 心脏手术 全基因组关联研究
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R614
【目录】：

• 缩略语表4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-14
• 文献回顾14-21
• 1 研究对象21
• 2 研究方法21-30
• 2.1 一般资料调查21-22
• 2.2 神经心理学评估22-23
• 2.3 SNPs检测23-30
• 2.4 统计方法30
• 3 结果30-43
• 3.1 研究对象的基本特征30-33
• 3.2 GWAS结果33-35
• 3.3 数据质控及易感基因SNPs筛选35-43
• 4 讨论43-49
• 小结49-50
• 参考文献50-62
• 附录62-68
• 个人简历和研究成果68-69
• 致谢69

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