基于转录组测序的银屑病基因表达研究

发布时间：2018-03-11 10:49

  本文选题：银屑病　切入点：转录组测序　出处：《安徽医科大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景:银屑病(Psoriais,Ps)是一种常见的慢性炎症性皮肤病,通常表现为边界清楚的鳞屑性红斑,伴有不同程度的瘙痒,给患者带来巨大的心理和生活负担,严重影响患者的生活质量。组织学上表现为表皮增殖和分化异常。由于地理位置和种族的不同,各国公布的银屑病患病率略有不同,约为0.1%-11.4%,影响世界上一亿的人口,因此,银屑病是一个严重的全球性问题。我国银屑病患病率为0.47%,并且有逐年增多的趋势。银屑病发病机制较为复杂,普遍认为受遗传和环境因素的共同影响,导致免疫细胞和角质形成细胞相互作用而引起银屑病样皮损的发生。为了更好地理解银屑病发病的分子机制,全基因组关联研究(GWAS,Genome wide association study)和全基因组表达谱研究在不同人群中相继开展。通过GWAS研究,发现了70多个银屑病的易感位点,在一定程度上从遗传变异的结构基因组水平上解释了其发病机制。然而,GWAS发现的易感位点,大多位于非编码区,如何从功能上解释这些位点的调控作用一直是人们关注的焦点。以芯片为基础的基因表达谱研究能够分析某一状态下的细胞或组织的m RNA表达丰度,可以高通量地研究基因在转录组水平的表达量。通过全基因组表达谱研究发现了在银屑病中存在大量的差异表达基因(DEGs,differentially expressed genes)。但由于其覆盖度较低,难以检测低丰度的基因表达。随着二代测序技术的成熟,转录组测序能够弥补表达谱芯片研究的不足,更大范围的准确检测基因表达水平。然而,国内外针对银屑病转录组测序的研究较少,因此,有必要开展基于转录组测序的银屑病基因表达研究,进一步揭示中国汉族人群中银屑病的基因表达谱,鉴定出在银屑病皮损中差异表达的基因,从功能基因组水平揭示银屑病的发病机制,从而为疾病的分子诊断、药物治疗、预防和新型药物研发提供新的契机。目的:从转录组水平鉴定银屑病皮损、非皮损和正常皮肤的基因表达谱,并通过比较分析,搜寻银屑病皮损中的差异表达基因,阐述银屑病发病过程中的基因表达特征。方法:采用二代测序技术平台对20例银屑病患者皮损组织、非皮损组织和20例正常对照的皮肤组织进行转录组测序研究,对测序结果通过严格的质量控制和数据处理,鉴定出不同样本中所有基因的表达水平。通过主成分分析和层次聚类分析从总体上了解三组样本的基因表达谱情况,对比皮损vs.正常皮肤、皮损vs.非皮损、非皮损vs.正常皮肤的基因表达差异,以表达变化倍数超过2倍(|log2FC|≥1)且校正后的P值(FDR0.05)为统计学显著性阈值,分析皮损和非皮损的差异表达基因,并对皮损进行共同差异基因分析,在皮损中确定了区别非皮损和正常皮肤的差异基因,并利用层次聚类分析和生物信息学的方法进一步分析了这些差异基因鉴别不同样本的能力以及所参与的生物学途径和通路。结果:对所有样本基因表达水平分析发现,皮损、非皮损和正常对照三组样本具有不同的表达谱,非皮损和正常皮肤有部分重合,反应二者的基因表达谱有一定程度的相似性,而皮损样本显著偏离正常对照和非皮损,说明与银屑病非皮损和正常对照皮肤相比,皮损部位基因表达谱显著不同。比较银屑病患者皮损和正常个体发现1,160个差异表达基因,在皮损组织中表达上调和下调的基因分别是473个和687个。比较银屑病患者皮损和非皮损发现1,495个基因差异表达,同时比较皮损/(非皮损+对照),发现997个差异表达的基因,其中,419个基因表达上调,578个基因表达下调。聚类分析发现,基于997个差异表达基因可将皮损组与非皮损组显著区分,并且非皮损和正常皮肤样本聚为一类,进一步提示非皮损组织与正常皮肤的基因表达谱相近。比较非皮损与正常皮肤发现,绝大部分基因表达无差异,仅有33个基因表达异常,提示银屑病非皮损和正常皮肤组织之间差异性较小,与上述结果一致,二者表达谱相似。生物学途径富集分析和通路分析发现,在表达上调的基因中,显著相关的生物学途径和通路包括:对物理刺激(压力、创伤)、生物刺激(细菌、病毒)和其他刺激(化学、药物等)的反应,免疫反应和免疫系统进程,细胞分裂、分化和对角质形成细胞的调节等。下调的基因显著富集的生物学途径和通路为:组织器官的发育、细胞分化和发育,甘油三酯的运输和脂肪酸代谢等。结论:通过转录组测序研究,我们发现银屑病皮损、非皮损和正常皮肤具有不同的基因表达谱,为后续基因表达研究提供了参考。通过病例-对照分析发现了中国人群中存在的银屑病差异性表达基因,富集于与银屑病发病相关的生物学途径和通路,并从一定程度上解释了银屑病容易伴发的其他疾病,如代谢性疾病、心血管疾病和其他免疫性疾病等。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R758.63

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本文编号：1597836