转化生长因子β1及ACE基因多态性与高血压病心房颤动的相关性研究

发布时间：2018-03-13 02:19

  本文选题：高血压病　切入点：心房颤动　出处：《山东大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景与目的：心房颤动(atrial fibrillation, AF,简称房颤)是临床上最常见的心律失常之一,可导致心功能不全、脑卒中、周围动脉栓塞等并发症,患者住院治疗及致残率、病死率明显增加,给个人及社会造成了严重的经济负担。房颤可发生于器质性心脏病患者,也可见于少数无心脏和全身性疾病证据的年轻个体,后者称之为“孤立性房颤(lone atrial fibrillation)"。尽管许多心血管疾病如风心病、冠心病、心肌梗死、心肌病等均可导致房颤的发生,然而,动物实验及人群流行病学资料表明高血压病(essential hypertension, EH)仍然是房颤发生、发展的最为重要的独立性危险因素。高血压病患者的年龄、职业、24小时收缩压水平、左室质量以及左房内径等都对患者日后是否发生房颤造成明显影响,高敏C-反应蛋白在高血压病患者房颤的进展中亦具有一定作用,然而,上述因素还不足以解释高血压病合并房颤的全部原因。房颤病因学方面的探索成为人们研究的热点,遗传因素、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)及分子标记物等与心房纤维化及房颤的关系受到愈来愈多的重视。转化生长因子(Transforming growth factor, TGF)β1是调节细胞生长、促进组织纤维化的重要细胞因子。新近研究表明,部分心血管疾病患者TGFβ1表达明显增加,TGFβ1不仅在心肌病、瓣膜性心脏病及心律失常中明显升高,而且对促进风湿性心瓣膜病患者房颤的发生也具有非常重要的影响。先前有人曾观察到高血压病尤其是伴有靶器官损害的患者亦有血清TGFβ1水平增高,但高血压病患者房颤的发生是否与TGFP 1有关目前仍不十分清楚。2004年,Framingham研究首次报道了家族性房颤(familial atrial fibrillation)的流行病学资料,遗传因素与房颤发病的关系遂成为临床上研究的热点。房颤中约5%的患者具有家族聚集倾向,而孤立性房颤的家族聚集性特征更为明显。目前,流行病学研究已基本肯定了遗传因素在房颤发病中的病因学地位,并初步筛选出了与房颤发病有关的许多基因,其中,较早引起注意的是血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)基因多态性与房颤发病的相关性研究。然而,遗传因素及基因多态性与房颤的研究多局限于家族性房颤或孤立性房颤范畴内,高血压病患者的房颤是否存在基因多态性则研究较少,一些小规模的研究结果更是相差甚大。为此,本研究通过检测高血压病合并房颤患者血清TGFβ1水平及ACE基因插入／缺失(I/D)多态性,分析TGFβ1与结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)及左房内径(left atrial diameter, LAD)之间的相关性,并探讨ACE不同基因型对TGFβ1水平的影响,旨在分子水平上探讨TGFβ1及ACE基因多态性与高血压病所致房颤的关系。研究对象与方法：2013年3月-2013年11月,我科共收治房颤患者166例,选择其中的高血压病合并房颤患者75例作为研究对象。根据患者房颤持续时间将入选对象进一步分为阵发性房颤组(EH+pAF组,44例,男28例、女16例,年龄67.3±8.4岁)和慢性房颤组(EH+cAF组,31例,男19例、女12例,年龄68.6±9.5岁),慢性房颤是指房颤持续时间≥6个月；选择同期住院的高血压病且为窦性心律的患者及来自我院查体中心的健康人群作为对照,其中高血压病并窦性心律组(EH+SR组)37例,男23例、女14例,年龄66.7±8.3岁；健康对照组(NC组)36例,男22例、女14例,年龄64.7±9.8岁。入选患者已排除急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死)、陈旧性心肌梗死、瓣膜性心脏病、肺心病、先心病、心肌病等心脏疾患及脑卒中、肾脏损害、恶性肿瘤、肝脏与肺纤维化等器质性疾病,年龄超过80岁、继发性高血压、高血压病诊断之前即已发生房颤者以及入选前3个月内服用过血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker, ARB)及血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)者亦均排除本研究。记录患者一般临床资料及行超声心动图检查。用ELISA法测量血清TGFβ1及CTGF水平、PCR方法检测ACE基因插入／缺失(I／D)多态性；比较房颤组与对照组TGFβ1、CTGF水平、ACE I/D基因多态性以及房颤组不同基因型TGFβ 1/CTGF水平,分析TGFβ1与 CTGF、LAD之间的关系。高血压病合并房颤患者定期门诊随访,记录房颤治疗情况、心电图、房颤转归、并发症及再住院治疗等。结果：1.一般临床资料EH+cAF组左房内径(44.3±6.9mm)明显高于EH+pAF组(37.4±5.Omm,p0.005)和EH+SR组(35.0±3.2mm,p0.001),而EH+pAF组左房内径与EH+SR组无明显差别；高血压病房颤组(EH+AF组)与EH+SR组年龄、性别、血压、血糖、血脂、室间隔(IVS)厚度、左室后壁(LVPW)厚度等项目比较均无明显差别(p0.05)。2.血清TGFβ1、CTGF水平的比较EH+cAF组和EH+pAF组血清TGFβ1水平分别为49.6±29.5ng/ml. 39.5±31. lng/ml,均明显高于EH+SR组(28.3±8.6ng/ml) (p0.005)及NC组(25.2±13.0ng/ml) (p0.001),但TGFβ1在EH+cAF组和EH+pAF组、EH+SR组和NC组间比较无明显统计学差异(p0.05)。EH+cAF组、EH+pAF组和EH+SR组血清CTGF水平分别为8.16±0.21ng/ml,7.87±1.30ng/ml和1.14±0.38ng/ml,均明显高于NC组(0.26±0.09ng/ml) (p0.001), EH+cAF组和EH+pAF组血清CTGF水平也明显高于EH+SR组(p0.001),而EH+cAF组和EH+pAF组血清CTGF水平则无明显统计学差异(p0.05)。3.相关性分析对高血压病患者(n=112)进行相关分析表明,左房内径随血清TGFβ1水平升高而增加,两者呈明显正相关关系(r=0.468,p0.0001)；而且,左房内径与CTGF水平亦呈明显正相关关系(r=0.391,p0.005)。4.多元逐步回归分析对房颤患者10个影响因素(包括年龄、男性、高血压病发病年限、血压水平、LAD、LVD、IVS、醛固酮、CTGF及TGFβ1)进行多元逐步回归分析,结果表明,影响房颤的主要因素有TGFp 1、年龄、LAD. CTGF、醛固酮(Aldosterone)。其中,TGFβ1作为独立变量,与年龄、LAD、CTGF及醛固酮呈明显相关关系。5. ACE I/D基因多态性比较ACE I/D基因多态性分布频率显示,EH+AF组DD, DI、II基因型分别为36.0%、41.3%和22.7%,与EH+SR组及NC组相应基因型分布频率无明显差别(p0.05),但EH+AF组D等位基因频率为56.7%,明显高于EH+SR组(41.9%)和NC组(38.9%)(130.05)。6.高血压病合并房颤患者ACE I/D不同基因型间血清TGFβ1、CTGF水平的比较对高血压病合并房颤患者不同基因型的血清TGFβ1和CTGF水平比较发现,DD基因型TGFβ1水平(54.03±26.92ng/ml)明显高于DⅠ基因型(37.81±11.79ng/ml) (p0.05)和Ⅱ基因型(32.43±24.08ng/ml) (p0.01),而DⅠ基因型与Ⅱ基因型间比较TGFβ1水平差异无统计学意义(p0.05)；DD基因型CTGP水平(8.25±0.19ng/ml)亦显著高于DⅠ基因型(8.03±0. 10ng/ml) (p0.05)和Ⅱ基因型(7.99±0.69ng/ml) (p0.01),而DⅠ基因型与Ⅱ基因型间比较CTGF水平无明显统计学意义(p0.05)。7.高血压病合并房颤患者随访结果对高血压病合并房颤组患者随访1.5-2年。结果发现,DD基因型房颤患者脑栓塞并发症及再住院治疗有增加趋势,但与DⅠ基因型及Ⅱ基因型房颤患者比较无明显统计学意义(p0.05)；阵发性房颤患者中,DD基因型进展为持续性心房颤动亦有增加趋势,但与DⅠ基因型及Ⅱ基因型比较无明显统计学意义(p0.05)。结论：1. TGFβ1及ACE I/D基因多态性与高血压病房颤发病有关。2.多元逐步回归分析表明,TGFβ1是高血压病房颤发病的独立危险因素；TGFβ1通过促进CTGF合成及左房重构,在高血压病房颤发病中起了一定作用。3.D等位基因可能是高血压病合并房颤的易感基因。4. ACE DD基因型TGFβ1和CTGF水平明显升高,是高血压病房颤发病的重要原因之一。
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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.75
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本文编号：1604376