系统性红斑狼疮X染色体易感基因鉴定
本文选题：系统性红斑狼疮 切入点：X染色体 出处：《安徽医科大学》2016年博士论文
【摘要】：研究背景:系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种多发于女性的累及多个器官和系统的自身免疫性炎症性结缔组织疾病,目前该病早期病例、轻型病例和不典型的病例逐渐增多,但是该病严重者亦可危及患者生命,常伴发多个系统的癌症和自身免疫性疾病。SLE患病率较高,在不同的种族有所不同,全球平均约为12~39/10万,我国SLE患病率约为30.13~70.41/10万。本病的病因和发病机制尚未明确,目前认为可能与以下几种因素关系比较密切,主要有基因遗传、环境、体内雌激素水平等,学者们认为在该病发病中起到重要作用的的可能是遗传因素与环境因素的交互作用。SLE的临床表现在世界范围内不同的人群种族中存在不同的表现,和欧洲人群系统性红斑狼疮患者相比,中国人群该病患狼疮肾炎的风险和比例要更高,提示SLE的临床表型和遗传异质性存着重要关联。在过去几十年中,全球遗传学家通过多种遗传学方法(如连锁分析,全基因组关联分析等)在不同人群中鉴定出了位于常染色体的70多个与SLE易感性相关联的区域/基因,这其中本团队在2009年开展的汉族人群的全基因组关联分析研究也发现了9个SLE的易感基因位点。通过候选基因等方法在X染色体上鉴定出SLE的易感区域/基因相对较少,中国人群中仅仅发现1个。前期的研究提示X染色体上的易感变异与SLE的发病密切相关,但是目前大部分位点都是在欧洲人群中发现的。鉴于遗传异质性在不同种族人群之间差别较大,我们认为在X染色体上鉴定中国汉族人群系统性红斑狼疮的遗传变异鉴定具有重要意义。目的:通过全基因组关联研究方法在中国汉族人群中搜寻X染色体上与系统性红斑狼疮关联的遗传变异,在X染色体上鉴定出中国汉族人群系统性红斑狼疮新的易感基因/位点。方法:首先收集SLE病例和健康对照的血样本,样本收集来自全国各家医院,所以收集原则需要保证收集标准的统一和样本匹配,主要是地域要匹配。样本共分为4个独立的人群:初筛阶段(来源于中国中部人群:1023例病例和547例健康对照)、验证阶段1(来源于中国中部人群:1156例病例和2330例健康对照)、验证阶段2(来源于中国南部人群:1012例病例和335例健康对照)、验证阶段3(来源于中国北部人群:274例病例和133例健康对照)。对初筛样本进行全基因组的标签SNPs进行基因分型使用Illumina 610-Quad Human Beadchip芯片,以千人基因组数据(phase 1 integrated version 3)为参考对初筛数据进行全基因组impute,经过严格的质控和全基因组关联分析筛选出与SLE相关的提示性SNPs,接下来通过Sequenom Mass Array i Plex Gold平台在三个独立的人群(中国南部人群,中部人群和北部人群)中进行独立验证研究。运用PLINK1.07软件以样本地域作为协变量进行关联分析。通过对初筛数据和各个验证阶段的数据利用Metasoft version2.0.0进行Meta分析。运用PLINK1.07软件对SLE的基因型和表型进行关联性分析。利用GEO数据库进行基因表达分析。结果:通过对初筛数据的统计学分析和质控,统计学P值小于0.01SNPs位点有189个,其中包含rs1059702(IRAK1)、rs2239464(MECP2)、rs5914778(LINC01420)、rs2266888(TMEM187)等等,从中筛选出15个未经报道的易感基因位点进行独立验证。Sequenom基因分型验证结果显示,在第一阶段的中部人群验证中,有两个易感基因位点达到统计学显著意义(P㩳0.05),通过把初筛数据(中部人群)和第一阶段(中部人群)验证数据一起Meta后只有rs5914778达到全基因组显著水平(Pcombined=1.00×10 8,OR=1.32);进一步在第二阶段验证显示在南部人群的验证结果中该位点依然有统计学意义(P=5.31×10-05;OR=1.51),把GWAS初筛数据和验证阶段中部、南部数据进行一起Meta分析发现rs5914778与SLE的关联性更显著(P=5.26×10-12;OR=1.35);然而,该位点在中国北部人群中并未显示出与SLE的相关性(P=0.33),遗传异质性分析显示中国北部人群和中部以及南部人群相比具有一定的遗传异质性(Phet=0.034,I2=65.3)。基因型和表型分析以及基因表达分析未发现阳性关联。结论:通过对中国汉族人群中开展SLE X染色体的GWAS研究在Xp11.21区域内发现一个新的易感变异(rs5914778)与SLE发病密切相关,该研究深化了我们对X染色体上的遗传变异在中国汉族人群SLE发病中的作用的认识;同时进一步说明遗传异质性可能在SLE易感性上起到一定的作用,该研究加深了我们对SLE遗传学基础的另一个角度的理解,为进一步揭示SLE的发病机制提供了启示,为SLE的预防、诊断和治疗提供理论基础。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R593.241
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本文编号：1673825
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