UGT1A1基因多态性与SN-38峰浓度与伊立替康毒性及疗效的研究

发布时间：2018-05-19 00:19

本文选题：伊立替康 + 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)　；参考：《河北北方学院》2017年硕士论文

【摘要】：伊立替康是DNA拓扑异构酶I抑制剂,作用于细胞周期S期,阻止拓扑异构酶I对断链DNA链的修复,抑制细胞分裂表现出抗癌活性。伊立替康现已广泛应用到结直肠癌、非小细胞癌、胃癌等实体瘤的治疗,但因其导致的骨髓抑制和迟发性腹泻等严重不良反应,在临床应用中受到限制。伊立替康不良反应的发生存在明显的个体化差异,研究发现,UGT1A1基因多态性、药物剂量与伊立替康化疗相关的毒副反应有关,本研究目的是通过观察使用伊立替康化疗的肿瘤患者所发生的不良反应及疗效,探讨其与UGT1A1*28、UGT1A1*6、剂量等临床因素的相关性。收集2013年12月至2016年8月在河北北方学院附属第一医院肿瘤内科应用伊立替康化疗的癌症患者全血标本,共51例。所有标本进行UGT1A1*28位点基因检测,加测UGT1A1*6位点基因。病例入组后,观察患者的毒副反应并定期进行疗效评价,分析基因测序结果与伊立替康毒副反应及疗效的相关性。血浆样品中药物浓度经乙腈沉淀蛋白后采用高效液相色谱-荧光检测法进行测定,色谱柱为Waters C18,流动相0.05 mol·L-1磷酸二氢钠-乙腈(70:30,V/V,磷酸调pH=4.0),流速1.0 mL·min-1。激发波长380nm,伊立替康的发射波长480 nm,活性代谢产物的发射波长535nm。柱温25℃,进样量20μL。测定患者SN-38峰浓度,探究其与不良反应及疗效的相关性。51例患者中,TA6/TA6正常野生型40例(78.4%),TA6/TA7杂合突变10例(19.6%),TA7/TA7纯合突变型1例(1.2%);G/G正常野生型36例(70.5%),G/A杂合突变型15例(29.5%),纯合突变型A/A0例(0%)。51例肿瘤患者中15例发生了迟发性腹泻,其中1-2级轻度不良反应12例,3-4级重度不良反应3例;42例患者发生了中性粒细胞减少,其中1-2级轻度不良反应30例,3-4级重度不良反应12例。单因素分析显示不良反应与一般临床因素无关,腹泻与UGT1A1*28基因突变差异有统计学意义,中性粒细胞减少与UGT1A1*6基因突变有关。多因素分析结果显示,UGT1A1*28基因突变和EGOC评分是腹泻发生的危险因素,UGT1A1*6基因突变和初始剂量是中性粒细胞减少的危险因素。避免混杂因素后可评价疗效的患者为51例,其中CR 0例,PR 12例,SD18例,PD21例,有效率为23.5%,疾病控制率为54.9%,UGT1A1基因多态性、SN-38峰浓度与近期疗效均无统计学差异(P0.05)。SN-38的平均峰浓度为23.4ng·mL-1,且SN-38的峰浓度与不良反应,近期疗效无明显相关性。综上所述,UGT1A1*28基因突变和EGOC评分是导致迟发性腹泻发生的危险因素;UGT1A1*6位点突变及初始给药剂量是中性粒细胞减少的危险因素,且UGT1A1*6基因型发生突变可以增加患者发生3-4级严重中性粒细胞减少的风险;UGT1A1*28位点突变、UGT1A1*6位点突变、剂量与近期疗效无关;活性代谢产物SN-38峰浓度与延迟性腹泻、中性粒细胞减少、近期无关。
[Abstract]:The clinical application of Irinokang was studied . The results were as follows : 40 cases ( 78.5 % ) of TA6 / TA6 , 10 cases ( 19.6 % ) of TA6 / TA7 , 15 cases of homozygous mutation A / A0 ( 0 % ) . The results of multivariate analysis showed that the gene mutation and EGOC score were the risk factors of diarrhea .
【学位授予单位】：河北北方学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R969

【参考文献】