基于假基因的胶质瘤分子标记和分子分型研究

发布时间：2018-06-05 21:09

本文选题：假基因 + 胶质瘤　；参考：《南京医科大学》2016年博士论文

【摘要】：第一部分脑胶质瘤预后相关的假基因分子标记研究目的假基因被认为是一个潜在的抑癌基因或癌基因,并在许多疾病发生发展中发挥作用,但其在胶质瘤中扮演的角色目前尚未被探明。我们的研究旨在寻找与胶质瘤预后相关的假基因标记。方法选择中国人脑胶质瘤基因组学数据库(CGGA)中的183例样本的全基因组表达谱芯片数据,使用生物信息学的分析方法,分析并得到一组与脑胶质瘤预后密切相关的假基因。结果我们将CGGA数据库作为试验分析库,将脑肿瘤分子数据库(REpository for Molecular BRAin Neoplasia DaTa, REMBRANDT)作为验证数据库。我们发现了一组共6个具有胶质瘤预后预测价值的假基因,以此为基础我们建立了风险值估算公式,其风险值与胶质瘤预后密切相关(p0.001)。随后,我们将这一发现在REMBRANDT数据库中进行了验证,并依据同样的公式可以将样本分为高风险组和低风险组,高风险组预后明显差于低风险组(p0.001),且差别具有统计学意义。结论我们发现的这一组6个假基因所组成的预后相关假基因标记与胶质瘤患者的预后密切相关,尽管这一组6个假基因各自的功能尚未被发现,我们的这一发现提示了假基因在胶质瘤发病发展过程中潜在的作用,并提示假基因可能是潜在的胶质瘤治疗靶点。第二部分假基因ANXA2P2与胶质瘤的恶性演进和预后相关目的针对胶质瘤的传统诊断和治疗方法效果不佳,分子诊断和分子靶向治疗有赖于更多更精准的分子标记和靶点的发现,假基因被认为可以作为致癌基因或抑癌基因存在,并在转录后调控发挥作用。我们旨在发现与胶质瘤恶性演变和预后相关的假基因分子标记,以期在未来服务于临床治疗。方法我们通过对REMBRANDT数据库的一系列分析,发现了一个与胶质瘤恶性程度以及胶质瘤病人预后(生存期)密切相关的假基因,并将其在GSE4290数据库中进一步验证。结果我们发现,在REMBRANDT数据库中,随着胶质瘤恶性程度增高,ANXA2P2的表达逐渐增高,而高表达组较低表达组有着更差的预后,且其表达与ANXA2表达呈正相关,后者作为重要的膜连蛋白参与很多癌症的进展；而后,我们在GSE4290数据库中验证了我们的发现。结论ANXA2P2假基因与胶质瘤的恶性演变和预后密切相关,ANXA2P2还可能参与了BACH1介导下的转录后调控,可以作为一个值得注意的胶质瘤预后独立预测因子以及胶质瘤恶性度评判标记。第三部分假基因HLA-DRB6与胶质瘤的恶性演变和预后相关目的胶质瘤恶性程度高,传统治疗手段效果欠佳,分子靶向治疗和免疫治疗仍在进一步临床试验中,分子靶向治疗和免疫治疗需要更多的靶基因的发现,我们旨在寻找并发现更多特异性的分子标记,以期能够为将来的治疗手段打下基础。方法利用目前假基因数据库的不重叠性,使用生物信息学的方法在GSE4290数据库中挑选出目标基因,并进一步在REMBRANDT数据库中进行验证。结果我们发现,在GSE4290数据库中,假基因HLA-DRB6与胶质瘤恶性程度以及预后密切相关,随着胶质瘤恶性程度升高,假基因HLA-DRB6表达值也升高；而高表达组较低表达组有着更差的预后,这些具有统计学意义；而后在REMBRANDT数据库中的验证可以得到同样的结论。结论HLA-DRB6假基因在预测胶质瘤恶性程度和胶质瘤病人预后方面有一定价值,其作为人白细胞抗原超家族的一员可能在机体特异性免疫方面扮演重要角色,是一个潜在的免疫治疗的靶标,但是依旧需要更多的实验来证实。第四部分基于假基因表达谱芯片对国人原发性脑胶质母细胞瘤的分子分型研究目的分子分型己被认为在多种癌症的靶向及个体化治疗中有重要作用。目前大多数分子分型是针对全部胶质母细胞瘤或胶质瘤,只有极少数针对原发性胶质母细胞瘤,我们旨在通过假基因表达谱来对原发性胶质母细胞瘤进行分子分型的研究。方法本研究共纳入85例临床证实的原发性胶质母细胞瘤,采用基因芯片的方法对其中的假基因数据进行提取及分析,提取出假基因标记后对试验组进行分型,并结合其他分型方法和基因标记进行研究,最后将所有的研究结果在REMBRANDT中验证。结果我们发现一组6个假基因标记可以将85例原发性胶质母细胞瘤分为2个亚型,P1亚型和P2亚型,其中P1亚型相对高表达EGFR,并存在更多的MGMT启动子甲基化率,而IDH1突变率较低；而P2亚型则与之相反。P1亚型较P2亚型有着更好的预后,在REMBRANDT中的验证得到了同样的结果。结论我们的分型方法可以稳定存在并具有可重复性,这个基于假基因表达谱的分型系统是对已有的癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas, TCGA)、中国胶质瘤基因组图谱计划(China Glioma Genome Atlas, CGGA)等分型方法的补充和完善,更多更完整的分型有利于我们在临床上更好的进行一体化精准治疗。
[Abstract]:We have identified a group of 6 pseudogenes related to the prognosis of glioma ( p0.001 ) . We have found a group of 6 pseudogenes related to the prognosis of glioma . We have found that the prognosis associated with malignant transformation and prognosis of glioma is closely related to the prognosis of glioma .
Conclusion The ANXA2P2 pseudogene is closely related to the malignant transformation and prognosis of glioma , and ANXA2P2 may be involved in the post - transcriptional regulation of glioma . It is suggested that HLA - DRB6 can be used as an independent predictor of prognosis in glioma .
The lower expression group of high expression group had worse prognosis , which had statistical significance .
Conclusion HLA - DRB6 pseudogene plays an important role in predicting malignant degree of glioma and prognosis of glioma patients .
Conclusion Our typing method can be stable and reproducible , and the genotyping method based on pseudogene expression profiling is complementary and perfect to the existing genotyping methods such as The Cancer Genome Atlas ( TCGA ) , China glioma Genome Atlas ( CGGA ) and China glioma Genome Atlas ( CGGA ) .
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R739.41

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