PIK3CA基因突变在乳腺癌发生发展中作用机制的初探

发布时间：2018-12-14 03:46

【摘要】：研究背景:pik3ca基因是乳腺癌中比较常见的突变基因,突变后的pik3ca基因会引起PI3K/AKT/mTOR通路的激活,随后导致乳腺癌细胞的快速增殖、侵袭和转移。pik3cp基因突变可能与乳腺癌患者预后相关。本论文研究pik3ca基因的突变与云南地区乳腺癌发生发展及预后的关系,将为云南地区乳腺癌患者的个性化治疗方法提供理论依据。研究目的:揭示pik3cp基因的突变与乳腺癌发生发展及预后的相关性。研究方法:应用DNA测序的方法检测云南地区乳腺癌患者pik3ca基因突变,应用免疫组化实验和蛋白免疫印迹实验探究pik3ca相关的信号通路蛋白表达水平。综合文献进行meta分析pik3ca基因突变与乳腺癌预后的相关性。研究结果:①meta分析结果表明pik3ca基因突变与曲妥珠单抗靶向治疗Her2扩增型乳腺癌患者的无疾病进展生存期PFS(HR=1.52,95%CI:1.04-2.21,p=0.029)相关。pik3ca基因突变与曲妥珠单抗靶向治疗Her2扩增型乳腺癌患者的总生存期OS(HR=1.31,95%CI:0.63-2.72,p=0.470)无显著相关性。同时,pik3ca基因的突变与曲妥珠单抗靶向治疗Her2扩增型乳腺癌患者客观缓解率OR(OR=0.67,95%CI:0.32-1.40,p=0.292)无显著相关性。通过对TCGA数据库里的数据进行分析,其结果表明pik3ca基因的突变与乳腺癌患者的生存期没有相关性(p0.05),pik3ca基因的表达情况与乳腺癌患者的生存率也没有相关性(p=0.360330.05);②本研究所收集的乳腺癌患者以Her2扩增型为主,占46%,其余LuminalA型、Luminal B型和Basal-like型比例分别为6%、8%和40%;③乳腺癌患者pik3ca 9号外显子的突变率为8%,其中E545K突变率为6%,S553fs*7突变率为4%。pik3ca基因9号外显子的突变与乳腺癌分子分型(p=0.946),淋巴结转移(p=0.142)以及PI3K(p110a)表达情况(p=0.416)没有显著相关性,但与乳腺癌的恶性情况存在显著相关性(p=0.0050.05);④PI3K(p110a)、PR、ER、Her2、Ki67、P53、Bcl2、MMP9 蛋白的表达情况与乳腺癌中淋巴结转移及乳腺癌恶性程度无显著相关性(p值均大于0.05);⑤本论文中用到的五种乳腺癌细胞除了 MDA-MB-231细胞PI3K/AKT/mTOR通路没有激活外,其余四种细胞的PI3K/AKT/mTOR通路均存在一定水平的激活,其中Her2扩增型的SK-BR-3细胞PI3K/AKT/mTOR通路激活状况最显著。五种乳腺癌细胞mTOR下游信号p-P70S6、p-4EBP1(T37/46)和 p-4EBP1(ser65)激活状态不一样,其中以 MCF-7 的 p-P70S6的表达量最显著,T47D细胞的p-4EBP1(T37/46)和p-4EBP1(ser65)的表达量最显著。另外,五种乳腺癌细胞的MEK/ERK通路均存在一定程度的激活,其中MDA-MB-231、MDA-MB-468和SK-BR-3细胞的MEK/ERK通路的激活程度明显高于其余三种细胞。结论:虽然TGCA数据库中的数据显示pik3ca的突变情况以及pik3a的表达量分别与乳腺癌患者的预后生存期没有显著相关性,但是meta分析结果表明pik3ca基因的突变提示了曲妥珠单抗靶向治疗的Her2扩增型乳腺癌患者较差的无疾病进展生存期。因此pik3ca基因突变与乳腺癌预后存在一定相关性,但仍然有待于进一步扩大样本进行验证与探究。本研究中所收集的乳腺癌样本以Her2扩增型为主,抑癌基因p53、pten阳性表达率低,细胞侵袭转移相关MMP9蛋白以及激活细胞增殖通路的PI3K(p110a)蛋白的阳性表达率较高。乳腺癌样本中存在pik3ca基因9号外显子的E545K和s553fs*7突变。pik3ca基因9号外显子的突变与乳腺癌分子分型,淋巴结转移情况以及PI3K(p110a)蛋白的表达量之间无显著相关性,但是与乳腺癌的恶性情况有显著相关性。MCF-7,T47D,MDA-MB-468,SK-BR-3细胞均出现PI3K/AKT/mTOR通路的激活。另外Basal-like型MDA-MB-231 和MDA-MB-468细胞以及Her2扩增型的SK-BR-3细胞较其他类型细胞均出现MEK/ERK通路的激活提示调控MEK/ERK通路的激活状态可作为控制Basal-like型细胞以及Her2扩增型细胞增殖的关键。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：昆明理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9

【参考文献】

相关期刊论文 前1条

1 姚青,骆军容,陈江浩,张聚良,袁时芳,凌瑞,王岭;MAPK信号通路相关信号转导分子在人乳腺癌细胞系中的表达及活化水平[J];细胞与分子免疫学杂志;2004年03期

，

本文编号：2377857