中国北方汉族人群MME基因rs6665与迟发型阿尔茨海默病的相关性研究

发布时间：2019-03-09 09:01

【摘要】：目的本研究旨在探索与β淀粉样蛋白(Aβ)降解密切相关的脑啡肽酶(NEP)基因(MME)的mi RNAs-187特异性靶向关联序列中的一个单核苷酸多态性位点(SNPs)rs6665与迟发型阿尔茨海默病(LOAD)在中国北方汉族人群发病的具体关联。方法通过大样本病例对照研究,从包括青岛大学附属青岛市立医院在内的山东省内多家三级公立医院神经内科选取992例LOAD患者作为病例组,其中检测信息缺失8例,共纳入合格样本984例,从青岛大学附属青岛市立医院查体中心选取1358健康正常人作为对照组,其中信息缺失4例,实际纳入了1354例,提取所有受试者外周血DNA。通过生物信息学方法从多个公开的生物学信息库中在目前已报道的所有在AD脑内差异表达的3’UTR mi RNAs的靶基因中筛选出在中国北方汉族人群中常见的AD易感基因MME,并最终确定了3’UTR mi RNAs-187的特异性靶向序列中的一个常见的单核苷酸多态位点rs6665。并利用SNP scan TM多重SNP分型技术获取各个SNP位点的基因型。此外,我们还应用等位基因特异性多重PCR(Multi-ARMS)技术进行了APOE基因分型。最后应用SPSS19.0软件,采取t检验、卡方检验及Logistic回归分析等方法对相关数据进行统计学分析,得到相关统计学检验值:P值,OR值及其95%可信区间等,进而判断此SNP位点与汉族人群LOAD发病的可能关系。结果MME基因的SNP位点rs6665基因型分析结果显示等位基因“C”为其最小频率等位基因。通过卡方检验,我们发现LOAD组和对照组之间的rs6665基因型(P=0.003)和等位基因A/C(P=0.001)的分布差异有显著的统计学意义,其中等位基因频率分布的比值比OR=1.255,95%置信区间95%CI=1.102-1.429。此外,通过对两组人群进行APOEε4携带状态分层以及卡方检验分析发现:在两种状态APOEε4(+)和APOEε4(-)中,两组间MME SNP rs6665的基因型分布均依然存在较显著统计学差异:APOEε4(+)P=0.014;APOEε4(-)P=0.013。而两组等位基因分布差异则无统计学意义:APOEε4(+)P=0.597,APOEε4(-)P=0.549。通过进一步调整年龄,性别和APOEε4状态等因素后的Logistic回归分析,我们最终在三种基因型模型中均证实了两组间MME基因的SNP rs6665的最小频率等位基因“C”分布存在显著统计学差异。并且均呈现除了增加LOAD的发病风险的结论属性:显性模型:P=0.003,OR=1.291,95%CI=1.092-1.526;隐性模型:P=0.030,OR=1.425,95%CI=1.035-1.961;叠加模型:P=0.001,OR=1.249,95%CI=1.093-1.427。此外,通过经年龄、性别、基因型等因素调整后的Logistic回归分析,我们还在显性模型中发现了MME基因的SNP位点rs6665的最小频率等位基因“C”与APOEε4等位基因在LOAD发病影响中存在显著交互作用:P=0.035,OR=1.569,95%CI=1.031-2.386。通过对显性模型进行APOEε4状态(APOEε4+/APOEε4-)分层后,我们在APOEε4+组中发现了SNP位点rs6665的最小频率等位基因“C”依然与LOAD的发病的存在显著统计学关联:P=0.002,OR=1.846,95%CI=1.264-2.697。结论我们的研究首次在中国北方汉族人群中证实了MME基因中3'UTR mi RNAs-187特异性靶向序列的一个常见单核苷酸多态位点rs6665与LOAD发病存在显著关联。并且进一步证实了SNP rs6665是一个对LOAD存在独立危险性的发病因素。同时,我们的研究结论还证实了MME基因的SNP rs6665位点的最小频率等位基因“C”与APOEε4等位基因在AD发病中存在显著交互作用。两者在LOAD发病中存在相互影响作用。
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【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R749.16

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