葡萄糖胺调控Musclin和Fndc5基因表达及机制的初步研究

发布时间：2019-08-15 13:56

【摘要】：己糖胺生物合成途径(HBP)在葡萄糖和脂肪酸的能量代谢紊乱中发挥着重要的作用,尤其是与II型糖尿病发病的病理生理基础—胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤关系密切。葡萄糖胺作为己糖胺生物合成途径(HBP)中葡萄糖代谢的产物,参与相关基因的表达调控。Musclin和FNDC5作为新型的肌源性细胞因子,参与糖尿病、肥胖等胰岛素抵抗相关代谢疾病的发生。本研究的目的是探究葡萄糖胺对肌源性细胞因子Musclin和Fndc5基因表达影响及其作用机制。实验首先用不同浓度葡萄糖胺处理C2C12肌管细胞,发现葡萄糖胺能够上调Musclin基因的表达,而下调Fndc5基因的表达。同时,引起内质网应激标志因子GRP78的表达上调,并激活三条未折叠蛋白反应(UPR)通路中的PERK和IRE1通路,但对ATF6通路无显著影响。据此推测,内质网应激激活的PERK和IRE1通路参与葡萄糖胺调控Musclin和Fndc5的基因表达。其次,实验采用转染干扰片段和通路抑制剂的方法,分别对PERK和IRE1通路进行干扰和抑制,利用q RT-PCR和western blot方法确定了两条通路的抑制情况。在此基础上检测了Musclin和Fndc5基因的表达情况,结果表明,当PERK和IRE1通路被抑制后,葡萄糖胺对Musclin基因表达的上调作用明显减弱,但对Fndc5基因的下调作用无明显的影响。基于以上研究数据,本研究初步确认PERK和IRE1通路参与葡萄糖胺调控Musclin基因的表达,但并不参与Fndc5基因的表达。该研究成果为己糖胺生物合成途径引起胰岛素抵抗的机制研究提供了新的参考。
【图文】：

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引起胰岛素抵抗[2]。近年来研究表明，葡萄糖胺能够调控一因子的表达，而 Musclin 及 FNDC5 作为骨骼肌源性细胞因子岛素抵抗相关的代谢性疾病，如肥胖和糖尿病等的发生紧够分泌一种称为鸢尾素的物质，后者能够调解一些有益基织的褐变，减少肥胖，从而改善胰岛素抵抗[4]。而上述这些有着一定的关系。萄糖胺糖胺即葡萄糖的一个羟基被一个氨基所取代，是在己糖胺生）中葡萄糖代谢的产物。葡萄糖诱导外周组织胰岛素抵抗的己糖胺合成途径（HBP）来调节的[5]。而葡萄糖胺恰是己糖HBP）的产物，己糖胺合成途径终产物的积累能够促进胰岛主要是通过降低葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）的转运来降低原的合成，进而导致胰岛素抵抗[6]。相关文献指出，胰岛素T4 表达降低相关[7]。

未折叠蛋白,信号通路

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文生长因子来促进细胞的生存[40]。然而如果长时间处于一种严重的内情况下，细胞为了避免这种伤害，就会走向死亡[41]。折叠蛋白反应是根据三个信号蛋白的作用而区分的，分别命名为双依赖的蛋白激酶样 ER 激酶（PERK)、需肌醇酶 1（IRE1）和活化转录ATF6）[42]。免疫球蛋白结合蛋白（Bip），其还有另外一个名字称为白葡萄糖调节蛋白 78（GRP78），相当于未折叠蛋白反应 UPR 信号个标志分子，主要负责蛋白质的组装。在正常情况下，GRP78 会、IRE1 和 ATF6 这三种蛋白相结合，使这些信号转导蛋白处于一种未。一旦出现内质网应激（ERS）时，GRP78 会与这些蛋白分离，一方未折叠或者错误折叠蛋白质的输水片段相结合，并促使它们进行重新免聚集[43]；另一方面可以防止新合成的蛋白质在转运过程中发生变裂，从而减少内质网负荷，，与此同时也会激活相应的三条信号通路，相关转录因子的表达[44,45]（图 1-2）。
【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：Q591;Q78

【参考文献】