NAFLD与MTHFRC677T基因多态性、Hcy之间的关系及三者在早期动脉硬化和颈动脉硬化中的作用

发布时间：2020-03-23 20:55

【摘要】：第一部分非酒精性脂肪肝性病与MTHFRC677T基因多态性、Hcy水平之间的关系目的:(1)分析血清Hcy 7水平和MTHFRC677T基因多态性与NAFLD发病风险之间关系。(2)分析MTHFRC677T基因多态性与NAFLD在升高Hcy水平上的作用及交互作用。方法:纳入在2016年1月至2017年12月期间进行身体评估的受试者730名:318名NAFLD患者和412名无NAFLD患者。所有受试者均来自重医大附一院健康体检部。采用化学发光微粒子免疫检测法测定患者的血清Hcy水平。通过SANGER测序法检测患者的MTHFRC677T基因多态性。通过单因素及多因素logistic分析MTHFRC677T基因多态性及Hcy与NAFLD发病之间的关系;通过析因分析了解MTHFRC677T基因多态性与NAFLD在升高Hcy水平上的作用及交互作用。结果:(1)与对照组相比,NAFLD组受试者的人体测量学指标(BMI、WC、BP),生化指标(γ-GT、AST、ALT、WBC,TC,TG,LDL-C,FPG,UA)、Hey、FINS 和 HOMA-IR 水平明显偏高(p0.05);与此同时,NAFLD患者的HDL-C水平也明显较低(P0.05)。(2)与对照组相比,NAFLD组中男牲、超重/肥胖、腹型肥胖、血压偏高、高γ-GT、高ALT、高AST、高WBC、高TC、高TG、高LDL-C、空腹血糖异常和高尿酸血症的构成比例明显偏高(p0.05),同时HHcy的患病比例也明显上升(p0.05)。但MTHFRC677T的不同基因型在两组间的比较无明显差异(p0.05)。(3)与对照组比较,NAFLD 组仅 MTHFRC677T(TT vs CT+CC)有显著性统计学意义(p=0.0482),但校正年龄、性别及NAFLD相关危险因素后,MTHFRC677T(TT vs CT+CC)与NAFLD发病无显著性统计学意义(p0.05)。(4)与对照组相比,NAFLD组的Hcy水平明显升高(p0.05);MTHFRC677T基因多态性和NAFLD对Hcy 水平升高具有明显的交互作用(协同作用)(p0.001)。结论:(1)NAFLD患者常常合并明显的代谢性健康问题(肥胖、血压异常、血脂异常、空腹血糖异常、高尿酸血症等)和肝脏酶学指标异常。(2)在校正年龄、性别及NAFLD相关危险因素后,MTHFRC677T基因多态性与NAFLD发病无关。(3)NAFLD患者的Hcy水平明显偏高;同时发现,MTHFRC677T基因多态性和NAFLD对Hcy水平升高具有明显的协同作用。第二部分 NAFLD与MTHFRC677T基因多态性及Hcy在早期动脉硬化中的作用目的:(1)分析NAFLD合并早期ATH的临床特征。(2)分析NAFLD、MTHFRC677T基因多态性及HHcy在引起BaPWV水平升高、早期ATH上的作用及交互作用。方法:纳入在2016年1月至2017年12月期间进行身体评估的受试者730名,并从受试者中选取:正常组(无动脉硬化和NAFLD)220名、NAFLD组(NAFLD不合并早期动脉硬化)94名、NAFLD+ATH组(NAFLD合并早期动脉硬化)224名。所有受试者均来自重医大附一院健康体检部。采用化学发光微粒子免疫检测法测定患者的血清Hcy水平,通过SANGER测序法检测患者的MTHFRC677T基因多态性,通过动脉硬化仪测量BaPWV水平。通过方差分析的趋势检验及趋势χ2检验NAFLD+ATH组人群的临床特征,采用二分类logistic分析,MDR分析等方。法分析NAFLD、MTHFRC677T基因多态性及HHcy在早期动脉硬化发生的作用及交互作用。结果:(1)除年龄和ALT水平在对照组、NAFLD组和NAFLD+ATH组间无递增关系外,其余指标在三组间呈明显的递增关系(p0.05);趋势χ2检验发现:男性、HHcy、AO、High γ-GT、High AST、High WBC、High TC、High TG、Low HDL-C、High LDL-C、High FPG、High UA和High BP的构成比在对照组、NAFLD组和NAFLD+ATH组间呈明显的递增关系(p0.05)。(2)在校正年龄和性别的情况下,分析结果发现:High γ-GT(OR:1.81;95%CI:1.056～3.099)、High BP(OR:5.71;95%CI:3.868～8.422)、NAFLD(OR:1.90;95%CI:1.180～3.044)和 HHcy(OR:1.54;95%CI:1.032～2.312)是早期ATH的重要危险因素(p0.05)。(3)从ATH组与对照组比较结果来看:MTHFRC677T(Tvs CT+C)、MTHFRC677T(TT vs CT+CC)、MTHFRC677T(CTvs CC)、MTHFRC677T(TT vs CC)和 MTHFRC677T(TT vs CC)均没有显著统计学差异(p0.05)。(4)MDR分析发现:四维模型(Hcy-NAFLD-BP-γ-GT)具有75.12%的最大测试准确度和最大交叉验证一致性(10/10),具有显著的统计学意义,OR值及95%可信区间为9.15(3.138～26.693)。MTHFRC677T 与 NAFLD(OR:1.88;95%CI:1.075～3.290)、High BP与 NAFLD(OR:2.34;95%CI:1.095～4.981)在早期 ATH 的患病风险上有明显的相乘交互作用;High BP与NAFLD在早期ATH的患病风险上有明显的相加交互作用,ERI(RERI:8.00;95%CI:1.373～14.625)。结论:(1)当NAFLD合并早期ATH患者,其临床代谢指标、Hcy水平及肝脏的酶学指标均异常升高。(2)在校正年龄、性别及早期ATH相关危险因素后,MTHFRC677T基因多态性与早期ATH发病无关。(3)当 HHcy、NAFLD、High BP 和 High γ-GT 同时存在时能增加9.15倍患早期ATH的风险。其中,High BP与NAFLD在ATH的患病风险上有明显的相乘和相加的交互作用,其相乘的交互作用和相加的交互作用分别能增加2.34倍和8.00倍患早期ATH的风险,同时,其可归因于High BP和NAFLD之间交互作用的早期ATH病例数占全部病例的比例为52%。第三部分 NAFLD与MTHFRC677T基因多态性及Hcy在颈动脉硬化中的作用目的:(1)分析NAFLD合并CAS的临床特征。(2)分析NAFLD、MTHFRC677T基因多态性及HHcy在引起CAS上的作用及交互作用。方法:从2016年1月至2017年12月期间进行身体评估的受试者730名受试者中选取:正常组(无颈动脉硬化和NAFLD)291名、NAFLD(NAFLD不合并颈动脉硬化)201名NAFLD和NAFLD+CAS(NAFLD合并颈动脉硬化)117名。所有受试者均来自重医大附一院健康体检部。采用化学发光微粒子免疫检测法测定患者的血清Hcy水平,通过SANGER测序法检测患者的MTHFRC677T基因多态性,通过颈动脉彩超检测颈部动脉血管。通过方差分析的趋势检验及趋势χ2来了解NAFLD+CAS的临床特征,采用二分类logistic分析,MDR分析法分析等NAFLD、MTHFRC677T基因多态性及HHcy在颈动脉硬化发生的作用及交互作用。结果:(1)Age、SP、LDL-C、LBaPWV、RBaPWV 和 Hey 随着 NAFLD和CAS的出现呈明显上升的趋势(p0.05)。通过趋势χ2检验发现:Gender(male)、HHcy、High WBC、High TC、High TG、High LDL-C、High FPG、High UA、High BP和ATH的构成比在对照组、NAFLD组和NAFLD+CAS组间均呈明显的递增.关系(p0.05)。(2)在校正年龄和性别后,HHcy(OR:1,75;95%CI:1.2031～2.559)、High LDL-C(OR:1.171;95%CI:1.140～2.556)、ATH(OR:1.83;95%CI:1.185～2.817)是 CAS 的重要危险因素(p0.05);而 NAFLDCOR:1.00;95%CI:0.660～1.509)无统计学意义。(3)与对照组相比:MTHFRC677T(CT vs CC)、MTHFRC677T(TT vs CC)、MTHFRC677T(CT+TT vs CC)及等位基因 MTHFRC677T(T vs C)均有显著统计学差异(p0 05)是CAS的危险因素,而MTHFRC677T(TT vs CT+CC)则无统计学差异(p0.05)。(4)MDR 分析发现:四维模型(NAFLD-MTHFRC677CT-Hcy-BaPWV)具有68.30%的最大测试准确度和较大交叉验证一致性(8/10),具有显著的统计学意义,OR值及95%可信区间为5.58(1.168～26.638);但NAFLD与MTHFRC677T基因多态性、HHcy存在相乘拮抗交互作用,NAFLD与HHcy存在相加拮抗作用。结论:(1)当 CAS 患者合并 NAFLD,其 age、SP、LDL-C、LBaPWV、RBaPWV和Hcy均异常升高。(2)在校正年龄、性别及ATH相关危险因素后,MTHFRC677T基因多态性除隐性模型外,均与CAS发病有关。(3)当 NAFLD、MTHFRC677CT 基因多态性、HHey 和 ATH 同时存在时能增加5.58倍患CAS的风险。但NAFLD与MTHFRC677T基因多态性和HHcy存在相互拮抗的交互作用。
【图文】：

同型半胱氨酸,代谢途径

Ｈｅｙ及叶酸循环代谢中起关键作用的酶。ＭＴＨＦＲ催化５，１０－ＭＴＨＦ转化为５－ＭＴＨＦ。逡逑５－ＭＴＨＦ在维生素Ｂ１２作为辅因子的情况下，是同型半胱氨酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｈｃｙ）逡逑甲基化为甲硫氨酸期间，作为甲硫氨酸合酶的共底物（其代谢途径请见图１）。逡逑ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ基因位于第１号染色体的短臂上，ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ基因中的常见突逡逑变点为Ｃ６７７Ｔ多态性，是核苷酸６７７处胞嘧啶（Ｃ）被胸腺嘧啶（Ｔ）的取代，，导逡逑致丙氨酸向缬氨酸转变，由于纯合或杂合突变导致的ＭＴＨＦＲ活性降低，导致逡逑５－ＭＴＨＦ浓度降低，从而促进血清Ｈｅｙ水平升高Ｍ。逡逑２４逡逑

流程图,流程图,自身免疫性肝炎,筛选程序

史（男性＞１４０ｇ／周，女性＞７０ｇ／周）、ＨＢｓＡｇ或抗ＨＣＶ阳性结果、自身免疫性肝炎、逡逑Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ病、任何慢性肝病、恶性肿瘤。采取这些筛选程序后，最终的正式分析包逡逑含７３０名受试者：３１８名ＮＡＦＬＤ患者和４１２名无ＮＡＦＬＤ患者（图２）。逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｆｏｒ邋ａｎｎｕａｌ邋ｐｈｙｓｉｃａｌ邋ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ邋（ｎ＝１０６１）逡逑ｐ邋Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ邋ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｎ＝２0７）逡逑ｈｉｓｔｏｒｙ邋ｏｆ邋ａｌｃｏｈｏｌ邋ｕｓｅ，邋ｓｔａｔｉｎｓ逡逑？邋ａｎｄ邋ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ邋ａｓ逡逑ｒｅｇｕｌａｒ邋ｔｈｅｒａｐｙ．（ｎ＝８５）逡逑Ｗｉｔｈ邋ｐｏｓｉｔｉｖｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｆｏｒ邋ＨＢｓＡｇ逡逑？邋0「ａｎｔｉ邋ＨＣＶ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ逡逑ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，Ｗｉｌｓｏｎ＇ｓ邋ｄｉｓｅａｓｅ（ｎ＝３９）逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｉｎｃｌｕｄｅｄ邋ｉｎ邋ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ邋ｃｒｉｔｅｒｉａ邋（ｎ＝７３０）逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｓｅｌｅｃｔｅｄ邋ｂｙ邋ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ邋ｂｙ邋Ａｂｄｏｍｉｎａｌ逡逑ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ逡逑Ｓｕｂｊｅｃｔｓ邋ｗｉｔｈｏｕｔ邋ＮＡＦＬＤ逦Ｌｕｂｊｅｃｔｓ邋ｗｉｔｈ邋ＮＡＦＬＤ邋（ｎ＝３１８）逡逑（ｎ＝４１２）逡逑图２纳入受试者的
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R543

【参考文献】