低磷佝偻病和骨软化症的相关基因靶向测序

发布时间：2020-06-20 20:12

【摘要】：第一部分 86例低磷性佝偻病/骨软化患者磷代谢相关基因靶向测序目的:低磷性佝偻病/骨软化症是以肾脏磷酸盐重吸收不良和骨矿化异常为特征。病因学上分为遗传性和获得性两类,但目前仍有许多患者的病因未明。我们选择中国低磷性佝偻病/骨软化症患者为研究对象,采用靶向测序的二代测序方法,旨在鉴定这些患者的致病基因。方法:86例低磷性佝偻病/骨软化症患者(年龄在3岁至70岁之间),排除肿瘤性骨软化(TIO)、肾小管性酸中毒、肾性骨营养不良、阿德福韦等药物引起的Fanconi综合征等。对86例低磷性佝偻病/骨软化症患者和100例无血缘关系的健康对照者进行了196个磷代谢相关基因的靶向测序,以鉴定引起低磷性佝偻病/骨软化症的已知基因的新的突变位点及新的致病基因。结果:在86例低磷性佝偻病/骨软化症患者中,七例有家族病史。低磷性佝偻病患者12例,年龄≤18岁,平均年龄10.4±5.6岁。骨软化症患者74例,年龄18岁,平均年龄42.1±15.5岁。这些低磷性佝偻病/骨软化症的临床表现包括身材矮小、骨痛、下肢畸形、韧带钙化和牙齿异常等。大部分患者血磷水平0.7 mmol/L(成年人正常范围为0.8～1.6 mmol/L,2～18岁正常范围为1.29～1.94 mmol/L),大部分患者血清碱性磷酸酶水平160 U/L(成年人正常范围为15～112 U/L,2～18岁患者正常水平为58～400 U/L)。我们分别在8例患者中鉴定到7个PHEX基因突变(其中2个为新的)和1个新的DMP1基因突变。在对靶向测序数据进行分析之后,我们选择了14个疾病相关性较强的候选基因杂合突变位点,其中两个基因SLC20A1和PDGFRB,与疾病相关性最强。这些结果必须通过进一步的测序项目和功能测试来验证。结论:据现有文献报告,本研究是目前中国最大样本量的低磷性佝偻病/骨软化症病例的靶向测序研究。通过指定目标区域二代测序,可以对低磷性佝偻病/骨软化症的患者,做出准确和快速的分子诊断,对于扩展低磷性佝偻病/骨软化症的致病基因谱,具有重要的临床诊断价值。第二部分 维生素D通路基因多态性与绝经后妇女钙剂和低剂量骨化三醇的补充对骨代谢相关生化标志物变化的关系研究目的:本研究旨在探讨绝经后妇女维生素D通路基因多态性与钙剂和低剂量骨化三醇补充对骨代谢相关生化标志物变化的关系。方法:入选110例健康绝经后妇女(61.51±6.93岁)。参加者每日补充钙尔奇D(元素钙600 mg,维生素D 125IU)和盖三淳(骨化三醇0.25μg/d),疗程1年。在基线和12个月后的随访中,测定四种骨代谢相关生化标志物,分别测定血清Ⅰ型原胶原N-端前肽(P1NP)、血清Ⅰ型胶原β-C末端肽交联(β-CTX)、甲状旁腺激素(PTH)和25羟基维生素D(25(OH)D]的水平。检测维生素D代谢途径中15个重要基因的96个单核苷酸多态性(SNP)。建立多元回归模型,探讨SNP与四个骨代谢生化标志物的变化率之间的关系。结果:对维生素D代谢途径中的95个SNP和98名受试者的完整数据进行了统计分析。12个月随访时血清P1NP、β-CTX、PTH水平明显降低(P值均0.05),P1NP下降了21%,β-CTX下降了31.8%,PTH下降了25%。血清25(OH)D水平无明显变化(P0.05)。维生素D通路15个基因的多态性与钙剂和低剂量骨化三醇的补充对骨代谢相关生化标志物的变化无相关性。结论:中国绝经后妇女的遗传背景可能不影响骨代谢相关生化标志物对钙和低剂量骨化三醇的反应,此结论尚需大样本量的研究予以证实。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R591.44
【图文】：

低磷性骨软化症患者常见X线表现A:双股骨对称性的假骨折;B胸腰椎双凹改变

图 2 健康人磷的代谢情况Fig. 2 Phosphorus metabolism in healthFGF-23 可抑制 IIa 型钠磷共转运子（type IIa sodium-phosphate cotransporteNaPiT-IIa）和 IIc 型钠磷共转运子（type IIc sodium-phosphate cotransporter proteins，的活性，增加尿磷的排出，故又称为降磷素（phosphatonin）。同时 FGF-23 还可抑羟化酶的活性，减少 1,25 双羟维生素 D （1,25-Dihydroxyvitamin D,1,25(OH)2D3）此之外，生长激素（GH）、胰岛素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、表皮生长因腺激素、糖皮质激素和 1,25(OH)2D3等也可调节肾小管磷的重吸收，如 PTH NaPiT-II 的表达增加尿磷的排泄。由此可见，多种因素均可影响磷代谢，任何环节的缺陷都可导致机体的磷代约 1000 毫克/天经尿液排出

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本文编号：2722912