OATP1B1基因多态相关降糖药物瑞格列奈在2型糖尿病患者体内的群体药动学—药效学研究

发布时间：2020-07-14 05:56

【摘要】：目的:分析2型糖尿病患者血浆中瑞格列奈浓度差异的可能影响因素,利用NONMEM法,建立2型糖尿病患者体内瑞格列奈的群体药动药效学模型,评价个体内及个体间差异,量化药物代谢酶、转运体的遗传多态性对瑞格列奈在病人体内分布和代谢的影响程度,为精准个体化医疗提供切实可行的定量研究方法,应用于指导临床合理用药。方法:1)建立HPLC-MS/MS法检测人血浆中瑞格列奈的定量分析方法。2)采集服用瑞格列奈已达稳态的2型糖尿病患者病例,经知情同意后采集血液样本,测定所采集样本中瑞格列奈的血药浓度,并测定所有患者CYP2C8*3(rs10509681)、UGT1A1*6(rs4148323)、CYP3A4*1G(rs2242480)、OATP1B1*388(rs2306283)和OATP1B1*521(rs4149056)的基因多态性。3)将测得受试患者体内瑞格列奈的血药浓度数据,结合对应患者的基本人口学信息、临床信息和基因分型等协变量,最终通过NONMEM软件构建瑞格列奈在2型糖尿病患者体内的群体药代动力学及药效学模型。结果:1)本试验所建立的HPLC-MS/MS检测人血浆中瑞格列奈浓度的定量分析方法学指标考察均良好,得到的结果准确、可靠。2)本研究共收集了87例服用瑞格列奈已达稳态的2型糖尿病患者,其中8例未按照医嘱按时服药,剩余79例患者中,男46例,女38例,平均年龄为58.84±10.81岁,平均身高为1.63±0.09m,平均体重为63.09±10.60kg,平均BMI值为23.64±2.87。基因型测定结果显示,UGT1A1*6未突变基因型有51例,单位点突变基因型有20例;双位点突变基因型有8例;CYP3A4*1G未突变基因型有43例,单位点突变基因型有33例;双位点突变基因型有3例;OATP1B1*388未突变基因型有4例,单位点突变基因型有37例,双位点突变基因型有38例;OATP1B1*521未突变基因型有59例,单位点突变基因型有16例,双位点突变基因型有4例;CYP2C8*3无突变型;3)模型显示瑞格列奈的个体预测值与实测值相关性较好,PPK模型预测的药物浓度和标本取样时间以及条件权重残差(CWRES)之间没有明显偏倚,大部分浓度的预测误差值在2倍标准偏差(SD)之间,表明基础模型预测的浓度较为精准。通过向前包容法发现,在瑞格列奈的群体药代动力学模型中,除了OATP1B1*521的基因多态性对瑞格列奈的代谢系数CL_(REP)有显著性影响外(P0.05),在模型中添加UGT1A1*6、CYP3A4*1G、OATP1B1*388的基因多态性以及其他协变量对任何参数均无显著性差异(P0.05)。但在模型逆向剔除过程中,发现OATP1B1*521的基因多态性对瑞格列奈的代谢系数CL_(REP)有显著性影响外(P0.05),其他协变量对任何参数均无显著性差异(P0.01)。本试验最终模型为CL=14.5×CLOP2×e~(η1)(L/H)(当基因型为TT或TC时CLOP2为1,当基因型为CC时CLOP2为0.62)。将糖化血红蛋白作为药效学考察指标,得到的药动药效学相关性模型为HBC=S_0*e~(-γ*AUC0-inf)+S_(SS)*(1-e~(-γ*AUC0-inf))。结论:1)本研究中建立的HPLC-MS/MS检测人血液中瑞格列奈浓度的定量分析方法专属性和灵敏度均良好,所测结果准确、可靠。2)本研究成功的构建了瑞格列奈在二型糖尿病患者体内的群体药代动力学模型,模型的诊断结果良好。协变量的考察结果显示,OATP1B1*521位点的基因多态性可能影响了瑞格列奈在二型糖尿病患者体内的药代动力学特性。
【学位授予单位】：皖南医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.1
【图文】：

所示，具有

浓度,个体观,模型,体模型

图 1 一级吸收与消除的单室模型..........(4)，Ka是一级吸收速率常数，V 是表观分布体积，Ke是物利用度。Cpred，i是单剂量给药后第 i 个时间点的模型型拟合为一组观测数据，需要该模型的统计部分来解的差异。例如，根据以下式 5，上述模型可能适合来的一系列浓度数据：..........(5)s，i是第 i 个个体观测到的浓度，Cpred，i是第 i 个个体预浓度和观测浓度之间的差异。通过模型拟合过程，得计值：V / F，Ka和 Ke。将这些值带入到群体 PK 模型体模型的 Ω 或群体模型的 Σ），描述个体观测值和预

曲线,中药,误差差异,浓度

皖南医学院硕士学位论文使用 ERR（...），ETA（...）或 EPS（...）的相同替代表达式如前所述适用于的加法模型。图 3 可以代表 CCV 模型中药物浓度随时间变化的曲线。实线是浓度预测值，虚线表示取决于在给定浓度下的实际观测值的上限和下限。因此，在较低的预测浓度下，误差差异相对较小，而在较高的预测浓度下，误差差异相对较大。

【参考文献】