异基因造血干细胞移植后免疫重建的分析

发布时间：2017-04-06 18:02

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【摘要】：目的:探究异基因造血干细胞移植后不同时间点淋巴细胞各亚群的重建规律,分析其影响因素,为移植前后免疫重建的监测、免疫抑制剂的应用和调整等提供重要的临床资料。方法:回顾性分析了2011年6月至2015年5月在吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心进行allo-HSCT的71例患者的临床资料,应用流式细胞术(FCM)检测预处理前、移植后14(+14)天、+28天、+42天、+2个月、+3个月、+6个月、+9个月、+12个月、+15个月、+18个月、+24个月的T细胞亚群(CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+HLA-DR+、CD3+HLA-DR-、CD4+CD25high+Foxp3+)、B细胞(CD19+)、NK细胞(CD3-CD56+)及NK样T细胞(CD3+CD56+)的比例,并根据外周血中白细胞总数计算出各亚群细胞数绝对值,研究allo-HSCT后淋巴细胞各亚群的免疫重建规律。以16名健康供者的各淋巴细胞亚群绝对值作为对照。探索影响allo-HSCT后免疫重建的有关因素并分组比较。结果:(1)CD3+T细胞计数+9个月恢复到对照组水平,为(1521.41±617.95)/μl。CD3+CD4+T细胞计数在+24个月仍未恢复。CD3+CD8+T细胞计数+2个月恢复到对照组水平,为(723.18±469.31)/μl。CD4/CD8长期倒置,+24个月时比值为0.56±0.26,已接近正常范围下限的0.68,但仍未恢复。CD3+DR+活化T细胞计数几乎在植入时即恢复到对照组水平,甚至高出正常范围,+12个月后逐渐回落至正常范围。CD3+DR-静止T细胞计数+12个月接近对照组水平,为(1368.77±623.38)/μl。CD4+CD25high+Foxp3+Treg细胞计数+15个月时恢复到对照组水平,为(91.69±61.74)/μl。(2)CD19+B细胞计数+18个月时恢复到对照组水平,为(307.04±127.57)/μl,其百分比在+9个月即恢复。(3)CD3-CD56+NK细胞计数+3个月时接近对照组水平,为(222.20±117.89)/μl,而NK细胞百分比几乎在植入时即恢复。CD3+CD56+NK样T细胞计数+6个月接近对照组水平,为(84.33±55.64)/μl,+12个月才完全恢复,为(113.23±69.29)/μl,而NK样T细胞百分比也是在植入时即恢复。(4)同胞全相合或单倍体移植的患者以年龄35岁为界分为两组,两组中CD4+T和CD8+T细胞在移植后多个时间点内35岁组的细胞计数要高于≥35岁组,但差异均无统计学意义。所有患者以年龄35岁为界分为两组,B细胞及NK细胞计数在移植后各个时间点内两组差异无统计学意义;以供者年龄35岁为界分为两组,CD4+T细胞计数在+28天、+15个月时,35岁组要高于≥35岁组,差异有统计学意义(P值分别为0.011,0.042);两组间CD8+T细胞计数差异无统计学意义。(5)根据预处理是否含有抗胸腺细胞球蛋白(ATG)将患者分为两组。CD3+T细胞计数在+14天和+2个月时无ATG组ATG组(P值分别0.012,0.043);CD4+T细胞计数在+14天、+28天、+42天,无ATG组ATG组(P值分别为0.008,0.001,0.012);CD8+T细胞计数+2个月时无ATG组ATG组(P=0.020);CD4/CD8+14天及+2个月时无ATG组ATG组(P值分别为0.027,0.030);NK细胞计数+42天时无ATG组ATG组(P=0.027);CD19+B细胞计数+3个月时无ATG组ATG组(P=0.029);预处理方案是否含有ATG对Treg细胞无明显影响,两组间在各个时间点差异无统计学意义(P值均0.05)。(6)根据干细胞来源将患者分为两组:外周血干细胞组和外周血+骨髓干细胞组。+14天、+28天、+42天、+2个月、+3个月、+6个月、+9个月、+12个月、+15个月时外周血干细胞组CD4+T细胞计数更高,差异有统计学意义(P值分别为0.013,0.001,0.004,0.000,0.039,0.045,0.001,0.045,0.042)。+14天、+28天、+42天、+2个月、+6个月、+12个月、+15个月、+18个月时外周血干细胞组的CD4/CD8更高,差异有统计学意义(P值分别为0.017,0.003,0.029,0.026,0.008,0.022,0.019,0.043)。+42天时外周血干细胞组的NK细胞计数更高,差异有统计学意义(P=0.007)。+6个月时外周血干细胞组的B细胞计数更高,差异有统计学意义(P=0.012)。其余两组的各细胞亚群在移植后各个时间点未见显著差异(P值均0.05)。(7)+15个月时回输的CD34+细胞数量与CD3+T细胞计数呈显著的高度正相关(r=0.800,P=0.003);与CD8+T细胞计数呈显著的高度正相关(r=0.791,P=0.004);与NK细胞计数呈显著的高度正相关(r=0.721,P=0.019);与静止T细胞计数呈显著的高度正相关(r=0.809,P=0.003)。+6个月时,回输的CD34+细胞数量与NK样T细胞呈显著的低度正相关(r=0.367,P=0.043)。其余各细胞群计数未表现出与回输CD34+细胞数量的显著相关性(P值均0.05)。(8)根据供受者HLA匹配程度,将患者分为两组:HLA全相合组和单倍体移植组。CD4+T细胞计数在+14天、+28天、+42天、+2个月、+6个月、+9个月、+15个月、+18个月HLA全相合组单倍体移植组(P值分别为0.000,0.000,0.000,0.000,0.037,0.001,0.042,0.030);CD8+T细胞计数在+28天和+6个月,HLA全相合组单倍体组(P值分别为0.034,0.027);CD4/CD8在+14天、+28天、+42天、+6个月、+12个月、+15个月、+18个月HLA全相合组单倍体移植组(P值分别为0.010,0.014,0.001,0.000,0.041,0.012,0.005);NK细胞计数在+42天HLA全相合组单倍体组(P=0.001);B细胞计数在+28天和+6个月HLA全相合组单倍体组(P值分别为0.027,0.005)。(9)根据患者是否发生急性移植物抗宿主病(a GVHD)分为两组。两组间的CD3+T细胞计数差异无统计学意义;CD4+T细胞计数在+2个月无a GVHD组a GVHD组(P=0.013);CD8+T细胞计数在+28天a GVHD组无a GVHD组(P=0.038);CD4/CD8在+28天无a GVHD组a GVHD组(P=0.049)。B细胞计数在+28天、+2个月、+3个月、+6个月,无a GVHD组a GVHD组(P值分别为0.021,0.025,0.005,0.006)。B细胞计数在+3个月和+6个月时0-I度a GVHD组II-IV度a GVHD组,差异有统计学意义(P值分别为0.013,0.019)。(10)根据患者是否发生慢性移植物抗宿主病(c GVHD)及c GVHD的程度分为3组:无c GVHD、局限型c GVHD、广泛型c GVHD组。CD3+T细胞在+2个月,无c GVHD组的细胞计数显著高于广泛型c GVHD组(P=0.031);+3个月,局限型c GVHD组细胞计数显著高于广泛型组(P=0.007)。CD4+T细胞在+15个月,无c GVHD组的细胞计数明显高于广泛型c GVHD组(P=0.048)。CD8+T细胞+2个月时局限型c GVHD组显著高于广泛型组(P=0.036),无c GVHD组的细胞计数显著高于广泛型c GVHD组(P=0.005)。NK样T细胞在+2个月,无c GVHD组的细胞计数明显高于c GVHD组(包括局限型和广泛型,P=0.036),无c GVHD组的细胞计数显著高于广泛型c GVHD组(P=0.008);+3个月,局限型c GVHD组的细胞计数显著高于广泛型c GVHD组(P=0.011)。CD19+B细胞在+42天,局限型c GVHD组明显高于广泛型组(P=0.008);+15个月,无c GVHD组细胞计数显著高于广泛型c GVHD组(P=0.048)。CD3+DR-静止T细胞在+2个月,无c GVHD组细胞计数显著高于广泛型c GVHD组(P=0.018);+3个月,局限型c GVHD组细胞计数显著高于广泛型组(P=0.020)。c GVHD对其余各细胞群在移植后的重建无显著影响(P值均0.05)。(11)根据移植后患者是否有CMV感染分为两组。CD4+T细胞计数在+28天、+42天、+2个月、+3个月、+6个月、+9个月、+15个月和+24个月,CMV-组CMV+组(P值分别为0.000,0.011,0.000,0.008,0.007,0.006,0.042,0.024);而CMV感染对CD8+T细胞无明显影响,差异无统计学意义;CD4/CD8在+28天、+3个月、+6个月、+9个月、+12个月、+15个月、+24个月CMV-组CMV+组(P值分别为0.001,0.010,0.001,0.032,0.029,0.012,0.017);B细胞在+42天、+3个月和+6个月CMV-组的细胞数也显著高于CMV+组(P值分别为0.034,0.028,0.023)。CMV感染对其余淋巴细胞群影响不甚明显,差异无统计学意义(P值均0.05)。结论:(1)CD3+T细胞+9个月恢复;CD3+CD4+T细胞重建缓慢,+24个月尚未恢复;CD3+CD8+T细胞+2个月恢复;由此造成CD4/CD8在+24个月时仍倒置。CD3+DR+活化T细胞几乎植入时即恢复;CD3+DR-静止T细胞+12个月时接近恢复;CD4+CD25high+Foxp3+Treg细胞+15个月恢复。CD19+B细胞+18个月恢复。CD3-CD56+NK细胞+3个月恢复。CD3+CD56+NK样T细胞+6个月接近对照组范围,+12个月完全恢复。(2)患者年龄对各细胞亚群重建无明显影响;年轻供者更有利于CD4+T细胞的重建;预处理中含有ATG会不同程度的延迟各细胞亚群的重建;外周血来源的干细胞有利于CD4+T、NK、B细胞的重建;回输更多的CD34+细胞有助于CD3+T、CD8+T细胞、静止T细胞、NK样T细胞的重建;HLA全相合更有利于移植后的免疫重建;发生a GVHD的患者淋巴细胞重建会延迟,尤其B细胞延迟程度与a GVHD的严重程度有关;发生c GVHD对患者T细胞及B细胞重建有影响,且广泛型c GVHD患者延迟更晚于局限型患者;CMV感染会延迟CD4+T细胞和B细胞的重建。
【关键词】：异基因造血干细胞移植 免疫重建 淋巴细胞亚群
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R457.7
【目录】：

• 前言4-5
• 中文摘要5-10
• Abstract10-19
• 第1章 绪论19-20
• 第2章 综述20-27
• 2.1 造血系统重建20-21
• 2.2 免疫系统重建21-24
• 2.2.1 天然免疫系统重建21-23
• 2.2.2 获得性免疫的重建23-24
• 2.3 影响免疫重建的因素24-27
• 第3章 研究对象和方法27-30
• 3.1 研究对象27
• 3.2 供者类型和干细胞来源27
• 3.3 移植前疾病状态27-28
• 3.4 预处理方案28
• 3.5 GVHD的预防、诊断及治疗28
• 3.6 淋巴细胞亚群的检测28-29
• 3.7 统计学方法29-30
• 第4章 结果30-59
• 4.1 患者基本情况30-31
• 4.2 移植后T细胞的重建31-41
• 4.2.1 移植后CD3~+总T细胞的重建31-34
• 4.2.2 移植后CD3~+CD4~+T细胞的重建34-35
• 4.2.3 移植后CD3~+CD8~+T细胞的重建35-36
• 4.2.4 移植前后CD4/CD8变化情况36-37
• 4.2.5 移植后CD3~+DR~+活化T细胞的重建37-38
• 4.2.6 移植后CD3~+DR~-静止T细胞的重建38-39
• 4.2.7 移植后CD4~+CD25high~+Foxp3~+Treg细胞的重建39-40
• 4.2.8 移植后CD3~+CD56~+NK样T细胞的重建40-41
• 4.3 移植后B细胞的重建41-42
• 4.4 移植后NK细胞的重建42-43
• 4.5 allo-HSCT后免疫重建的影响因素分析43-59
• 4.5.1 患者及供者年龄对allo-HSCT后免疫重建的影响43-46
• 4.5.2 预处理中有无ATG对allo-HSCT后免疫重建的影响46-48
• 4.5.3 干细胞来源对allo-HSCT后免疫重建的影响48-50
• 4.5.4 回输CD34~+细胞数量对allo-HSCT后免疫重建的影响50
• 4.5.5 移植类型对allo-HSCT后免疫重建的影响50-52
• 4.5.6 aGVHD对allo-HSCT后免疫重建的影响52-55
• 4.5.7 cGVHD对allo-HSCT后免疫重建的影响55-57
• 4.5.8 CMV感染对allo-HSCT后免疫重建的影响57-59
• 第5章 讨论59-64
• 第6章 结论64-65
• 参考文献65-73
• 作者简介73-74
• 致谢74

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7 言穆琳;余

本文编号：289352