帕金森病靶向输递体系用于基因-化药协同治疗的研究

发布时间：2021-01-18 12:54

　　对于以帕金森病为典型的神经退行性疾病,目前治疗方法的瓶颈在于无法缓解多巴胺能神经元退行性病变进程。对于有望逆转神经元退行性病变的药物如基因药物和化学药物,其脑部递送存在以下共性关键科学问题:单一效果不佳,药物组织渗透差,病灶富集低,可控释药难及难以示踪。现有用于脑疾病研究的纳米药物主要依赖于血脑屏障（BBB）的简单渗透或靶向神经元（例如使用CPP和其他肽）的开发。然而,由于大脑生理机能复杂且药物传递障碍是连续的,因此这些单一的传递步骤解决方案通常不具有高效性。因此,通过合理设计实现脑部组织的高效药物富集是脑部疾病药物递送的难点。基于此,我们构建了一种CT可视化金纳米颗粒基因-化药联合递送体系。该体系可实现药物脑部高效富集和协同治疗,具体内容如下:（1）该体系实现了药物的级联靶向:通过细胞穿透肽B6介导纳米颗粒通过血脑屏障渗透进入脑部组织,马吲哚介导纳米颗粒靶向神经元,显著提高药物在病灶的富集。（2）该体系实现了药物的可控释放:利用载体中硫醚键在H2O2响应下释放药物,实现载体在神经元内可控释药。（3）该体系实现了药物输递过程的可视化:在该Fe3+响应性金纳米颗粒造影剂内核的作用下,患病... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所)北京市

【文章页数】：180 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．２?ａ－突触核蛋白聚集体的致病机制Ｍ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ?ａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ??（２）?ａ－Ｓｙｎ的传播??

，，，不同区域以一种典型的扩散模式出现，路易小体的形成过程如图１．３所示。当路??易小体只局限于脑干和嗅球时，该病处于临床前期阶段，患者主要表现在自主系??统和嗅觉受到影响。当路易小体位于中颞叶皮层和中脑区域，出现临床症状，包??括睡眠障碍和运动症状。当路易小体出现在大脑皮层，该病处于帕金森病晚期。??随着病理学研究工作的深入，ａ－Ｓｙｎ类似朊病毒样传播导致帕金森病神经退行性??病变的假说正在逐步被证实。??

?帕金森病靶向输递体系用于基因－化药Ｉ办同治疗的研宄???Ｓｙｎ与小磷脂囊泡结合的能力，破坏了其与平面脂质膜的联系。因此，ｏｔ－Ｓｙｎ的??异常表达导致减少了被用于多巴胺存储囊泡的数量，导致细胞质中的多巴胺的积??累，从而进一步增加的氧化应激水平。因此，在帕金森病中，多巴胺能神经元间??神经递质的稳定传输受到了阻滞，得不到储存的自由多巴胺会自动氧化产生过氧??化氢、超氧自由基和具有细胞毒性多巴胺的副产物多巴胺醌。此外，游离的多巴??胺可以被单胺氧化酶氧化生成过氧化氢和一种惰性代谢物：３，４－二羟基苯乙酸。??ＩＴ?Ｉ??ｉ?ｄａ？Ｈ２〇２?＋?＿ｃ?＼??Ｎ＾＼３ａ＇ｓｙｍｃ，＂?＾??．．．．．――—??ＤＡ??图１．５?ａ－突触核蛋白和细胞内多巴胺的存储Ｉ＃??Ｆｉｇｕｒｅ?１．５?ａ－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ?ａｎｄ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｄｏｐａｍｉｎｅ?ｓｔｏｒａｇｅ??此外，（ｘ－Ｓｙｎ蛋白在细胞器水平参与多巴胺能神经元稳态破坏，直接或间接??导致氧化应激的产生和加重，进一步诱导神经元凋亡。具体机理有：ｃｘ－Ｓｙｎ促进??细胞膜的渗透，破坏细胞内稳态；〇ｔ－Ｓｙｎ在内质网－高尔基球泡运输过程中干扰，??导致内质网应激反应［４２，４３１；线粒体是细胞死亡的关键调节因子，细胞死亡是神经??１２??


本文编号：2984985