抗肿瘤药物引发心血管疾病的基因调控网络机制研究

发布时间：2021-10-20 09:16

　　目前,多种抗肿瘤药物可能导致心血管疾病已有报道,并日益受到关注。但为何这些抗肿瘤药物具有心血管毒性,其背后的分子机制如何却鲜见报道。鉴于此,本研究运用网络药理学的方法,对相应的抗肿瘤药物及其关键的靶基因进行挖掘,进而从药物的结构及理化性质、组织特异性定位、所影响的生物功能、信号通路、互作网络等水平进行分析,探讨抗肿瘤药物引发心血管疾病的潜在机制。现将本论文的主要内容总结如下:基于药物结构及理化性质分析,结果显示Superclass水平上的有机杂环类和苯环类,Class水平上的羧酸及其衍生物和苯及其取代衍生物等面临着更高的心血管疾病风险。在具有较大log S、PSA和HAC值时,药物表现出的心血管毒性也会更大。此外,通过药物分子的结构预警分析,发现了10种关于心血管毒性的结构特征（如蒽环等）,这些结构特征将助于评估药物的心血管毒性风险。另外,通过对这些药物的靶基因进行功能分析,发现靶点关联的分子功能主要表现在蛋白酪氨酸激酶活性上;生物过程主要涉及蛋白质磷酸化、ERK1和ERK2级联的调控等过程;细胞组分主要富集在复杂受体、细胞膜及粘着斑。然后,对靶基因所在的信号通路进行富集分析,发现靶基... 

【文章来源】：合肥工业大学安徽省 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：86 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

具有潜在心血管毒性或无心血管毒性的抗肿瘤药物的结构分布

Tyzack,J.D等人的研究表明,许多药物的物理化学特性与其ADMET(Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion and Toxicity)性能显著相关[87]。Chen等证实了Log P≥3的药物面临更高的肝毒性风险[88]。对抗肿瘤药物,目前尚未有人研究其有无心血管毒副作用的理化特性对比分布。在这里,我们考虑到无心血管疾病风险的药物数量明显大于有心血管疾病风险的药物数量,为方面比较,我们根据已知有心血管疾病毒性的药物所属的SuperClass及Class选取相同分类的无心血管风险的药物进行对照分析。结果,共133种药物被采用进行后续分析(有心血管风险:无心血管风险=55:78,贝伐珠单抗、纳武单抗、曲妥珠单抗、伊匹单抗没有相应的ADMET数据)。然后我们针对八种物理化学特性,对有心血管毒性和无心血管毒性的抗肿瘤药物之间进行比较分析(图3.4)。就logP(Oil-water partition coefficient,油水分配系数)、PL(Polarizability,极化率)而言,数据较为分散,观察不到明显的集簇模式。而与无心血管风险相比,有心血管风险的药物中RC(Number of Rings,环数)、RBC(Rotatable Bond Count,可旋转债券数)、HAC(Hydrogen Acceptor Count,氢受体数)、HDC(Hydrogen Donor Count,氢供体数)的分布更加分散。此外就logS(Solubility,溶解度)、PSA(Polar Surface Area,极性表面积)和HAC而言,在具有较大的属性值时,药物可能会表现出更大心血管疾病风险。因此,对于理化性质的分布,有心血管疾病风险和无心血管疾病风险之间存在显着差异。3.5 七种超类的抗肿瘤药物-心血管副作用的pair总结

基于BioGps数据库,我们对抗肿瘤药物的靶点基因进行了组织特异性定位分析。首先基于该数据库中基因与组织的对应关系,对目标靶点基因进行mapping,据此对各靶点基因对应的TOP5的组织信息进行统计分析,最后对结果进行整理,并绘图表示。结果见图4.2。由图可见,TOP5组织类型分别为视网膜、心肌、甲状腺、肝脏及前额叶皮层,不同颜色表示对应不同的组织。其中9个靶点作用于视网膜,8个靶点作用于心肌,7个靶点作用于甲状腺,6个靶点作用于肝脏,6个靶点作用于前额叶皮层。此外,一些基因在多个组织上的表达量都很高,从分子水平体系了这些组织的关联。此外,有报道显示抗肿瘤药物的使用也伴随着大量眼部的不良反应发生,如视力下降、干眼、结膜炎、角膜炎等[134,135];甲状腺副作用则通常发生在TKIs及免疫检查点抑制剂的治疗中[136,137]。进一步表明该结果与临床表现出的副作用相符合。4.4 疾病相关性分析


本文编号：3446646