皮肤罕见疾病的突变筛查与基因诊断研究

发布时间：2022-01-15 13:21

　　研究背景皮肤罕见疾病种类繁多,发病率虽低但病情严重,如着色性干皮病、遗传性掌跖角化病、先天性厚甲症等,不仅严重影响患者的身心健康,给社会和家庭带来严重的经济负担,严重者还可危及生命,对于此组疾病目前尚无有效的治疗方法,早期诊断和及早预防具有重要的现实意义。有些罕见疾病表型复杂,可伴发多系统损害,使得传统的临床诊断面临挑战,对其开展致病基因突变筛查具有广阔的应用前景。近年来,基因诊断技术得到了飞速发展,可在DNA或RNA水平检测患者基因结构变异和表达水平的变化,目前已在临床多个领域得到广泛应用。其中,基因测序技术如高通量测序得到了飞速发展,并在疾病致病基因检测与分子诊断等研究中发挥了重要的作用。鉴于皮肤罕见疾病具有复杂的表型异质性及遗传异质性,针对不同的遗传病选择不同的策略方案,是目前基因诊断的主要原则。目的根据患者临床症状与既往遗传学研究基础,通过全基因组外显子测序联合一代测序对临床疑似着色性干皮病及遗传性掌跖角化病的家系进行突变筛查,完成基因诊断及相关遗传咨询,为症状前基因诊断如产前诊断提供理论支持。方法（1）选择临床疑似诊断着色性干皮病的家系1个、遗传性掌跖角化病的家系5个;（2）... 

【文章来源】：安徽医科大学安徽省

【文章页数】：105 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

10年以来OMIM数据库统计应用WES及WGS与传统方法发现RGDs致病基因数目概况的比较

图 2. 核苷酸切除修复（NER）子路径-全基因修复（GGR）和转录偶联修复（TCR）示意图[41]Fig 2. Nucleotide excision repair (NER) pathway-global genome repair (GGR) and Transcriptioncoupled repair (TCR) pathway1.1.4 遗传性掌跖角化病遗传学研究现状掌跖角化病（palmoplantar keratoderma，PPK），又称掌跖角皮症，是一组以掌跖部弥漫性或局限性角化过度为特征的慢性皮肤病，根据有无家族史可分为遗传性 PPK 和获得性 PPK。前者临床表现多样，亦存在高度遗传异质性[43]，目前已报道有常染色体显性及常染色体隐性[44]等多种遗传模式。根据皮损及致病基因的不同，本病可分为弥漫性 PPK（diffuse palmoplantar keratoderma，DPPK）、点状 PPK（punctate palmoplantar keratoderma，PPPK）、局灶性 PPK（focal palmoplantarkeratoderma，FPPK）及条纹状 PPK（striate palmoplantar keratoderma, SPPK）[45]，其中以 DPPK 最为常见。根据组织病理学表现不同，又可将 DPPK 分为表皮松解

安徽医科大学博士学位论文突变位点，使用生物功能预测软件对变异位点进行检测，选择有害或者可能有害的位点进行下一步验证。优先选择既往报道基因、相关基因或连锁定位域内的变异位点，在原家系内 Sanger 测序进行验证，以检测家系内共分离情况。若通过一代测序及高通量测序均不能发现明确的致病突变，则为基因筛查阴性，总结原因，可考虑扩大突变搜索范围以寻找可疑致病突变。本研究的技术路线见图 3。

【参考文献】：
期刊论文
[1]单基因遗传病分子诊断的新策略和新方法[J]. 王蕾,贺静,朱宝生.  中国产前诊断杂志(电子版). 2016(03)
[2]两个弥漫性掌跖角化病家系的病理特征与基因突变分析[J]. 殷鑫浈,张宝荣,丁美萍,张灏,夏昆,胡正茂.  遗传. 2007(03)
[3]一个表皮松解性掌跖角化病家系的KRT9基因突变分析[J]. 张宝荣,殷鑫浈,夏昆,丁美萍,胡正茂,郑敏,刘志蓉,夏家辉.  中华医学遗传学杂志. 2004(06)



本文编号：3590686