基于CRISPR/Cas9技术的β-地中海贫血和血友病基因治疗研究进展

发布时间：2022-01-17 05:50

　　地中海贫血和血友病是由基因异常引发的常见的遗传性血液病,难以根治且可遗传给下一代,造成严重的家庭和社会负担。基因治疗的出现为遗传性疾病提供了新的治疗方案,但自1990年第1项基因治疗临床试验被批准以来,30年间基因治疗的发展并不乐观。随着基因编辑技术的发展,尤其具有编辑效率高、操作简单、成本低等优势的第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9 （clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9）的发展,基因编辑介导的基因治疗越来越受到关注,有望根治地中海贫血和血友病等遗传性血液病。本文综述了近6年（2014～2020年）基于CRISPR/Cas9技术的β-地中海贫血和血友病基因治疗基础研究进展,总结了基于CRISPR/Cas9技术的基因治疗临床试验概况,并对CRISPR/Cas9技术用于基因治疗存在的问题和可能的解决方案进行探讨,以期为基于CRISPR/Cas9技术的遗传性血液病基因治疗相关研究提供参考。 

【文章来源】：遗传. 2020,42(10)北大核心CSCD

【文章页数】：16 页

【部分图文】：

血红蛋白演变示意图

理想的基因治疗是突变基因的原位修复，目前主要通过基因编辑技术实现。经过第一代锌指核酸酶(zinc finger nuclease,ZFN)、第二代转录因子样效应物核酸酶(transcription activator-like effector nuclease,TALEN)，基因编辑技术已发展至第三代——C RI SP R/Ca s 9，进一步又发展出单碱基编辑技术(base editing,BE)[15,16]。虽然利用病毒载体增补基因是目前基因治疗临床试验的主流，但基于基因编辑技术的基因治疗临床试验项目正逐年增多，尤其CRISPR/Cas9技术介导的基因治疗临床试验已超过ZFN和TALEN相关临床试验总数。在疾病选择方面，因β-地贫和血友病等致病机制清楚，均为单基因病，且主要突变类型为点突变或移码突变，易于实施基因治疗，成为遗传性血液病基因治疗研究的主要研究对象。2 基于CRISPR/Cas9技术的遗传性血液病基因治疗策略

基于CRISPR/Cas9系统，单碱基编辑技术被开发出来。单碱基编辑技术通过在无核酸酶活性的Cas9蛋白(d Cas9)或只有切割DNA单链活性的Cas9蛋白(Cas9-nickase,Cas9n)上融合胞嘧啶脱氨酶或腺嘌呤脱氨酶，在不剪切DNA双链的情况下实现C>T(G>A)或A>G (T>C)的单碱基编辑，不依赖同源重组图2 CRISPR/Cas9基因编辑原理修复和非同源末端连接等DNA损伤修复过程，无需同源模版便可实现点突变的精确修复，且编辑效率最高可达100%[24～26]。2.1 原位修复突变基因

【参考文献】：
期刊论文
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[2]基因编辑技术及其在疾病治疗中的研究进展[J]. 牛煦然,尹树明,陈曦,邵婷婷,李大力.  遗传. 2019(07)
[3]基因编辑技术及其在基因治疗中的应用[J]. 任云晓,肖茹丹,娄晓敏,方向东.  遗传. 2019(01)
[4]β-血红蛋白病基因组编辑治疗的研究进展[J]. 刘佳伟,洪涛,秦鑫,梁英民,张萍.  遗传. 2018(02)
[5]动物基因组定点整合转基因技术研究进展[J]. 李国玲,钟翠丽,莫健新,全绒,吴珍芳,李紫聪,杨化强,张献伟.  遗传. 2017(02)



本文编号：3594161