具有长循环功能的基因/药物载体用于肿瘤治疗的研究

发布时间：2024-04-28 02:15

　　高分子材料作为基因/药物协同给药系统在肿瘤治疗中是一种新的药物输送方式。然而传统的基因/药物载体表现出较差的血液稳定性和较低的细胞内吞效率,使其在肿瘤临床治疗方面的应用受到了很大的阻碍。本论文针对血液和细胞内吞这两大关键屏障,构建了两种具有长循环功能的阳离子载体,主要包括以下两项研究内容:本文合成了一种二甲基马来酸酐修饰的壳聚糖-胍基丁胺衍生物(CS-DM-Agm)。该衍生物与基因形成的复合物,在中性pH条件下,其表面带有负电荷,能有效抵抗血液中大量带负电蛋白的吸附,提高了基因复合物的血液稳定性;当pH值降低到6.5时,基因复合物表面电荷迅速地由负转为正,显著提高了肿瘤细胞的内吞能力,进而使得基因复合物表现出比中性培养条件下更高的基因表达效率或基因沉默效率。进一步构建了裸鼠Hela移植瘤模型,证明CS-DM-Agm/VEGF siRNA基因复合物经尾静脉注射方式进入裸鼠体内后,显著地抑制了裸鼠肿瘤的增长。此外,该治疗体系有效地延长了裸鼠的寿命,并且对裸鼠的主要器官表现出较低的毒性,在高效治疗肿瘤的同时,也保障了治疗体系的体内安全性。本文还通过原子转移自由基聚合技术一锅法合成了一种两亲性...

【文章页数】：172 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图1-1siRNA干扰机制[21]

第一章前言所示，siRNA介导的RNA干扰机制中，外源的dsRN割成大小为21～23个核苷酸的双链siRNA，该siRN浆的siRNA可以与细胞质中几种相关的蛋白形成edsilencingcomplex，简称RISC），沉默复合体中的NA解旋成单链....

图1-2miRNA的生物来源与细胞内抑制基因表达机制[22]

图1-2miRNA的生物来源与细胞内抑制基因表达机制[22]Figure1-2.miRNAbiogenesisandeffectorpathways生和发展过程中涉及到多种与细胞生长、分化和凋亡因此利用RNA干扰技术特异性地沉默肿瘤细胞中过移基因及肿瘤新生血....

图1-3阳离子高聚物载体化学结构式[47]

可以根据需要使用相应的官能团进行修饰，拓展了传统基因载，为基因载体的发展提供了新的方向。阳离子高聚物载体通常包括聚乙PEI）、聚赖氨酸（PLL）、壳聚糖（Chitosan）、树状高分子（Dendrimer基丙烯酸二甲氨基乙酯（PDMAEMA）等等，结构式如图1-3所示。

图1-4基因复合物在体内运送的障碍[47]

第一章前言过程中所面临的障碍虽然有众多的优点，但是其基因转染效率远远病毒载体从运载基因到基因发挥作用面临着因遭受损失，最终降低了非病毒载体的基因递大体上分为细胞外屏障和细胞内屏障。细胞，而细胞内屏障主要存在以下四个过程中：细质中释放与转运及基因入核[47]。

本文编号：3966025