急性髓细胞白血病DNMT3A基因突变的临床研究

发布时间：2017-06-16 03:12

  本文关键词：急性髓细胞白血病DNMT3A基因突变的临床研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的1.了解DNMT3A突变CN-AML患者的临床特征及预后意义,探索异基因造血干细胞移植对DNMT3A突变CN-AML患者的预后影响;2.研究去甲基化药物对DNMT3A突变复发难治CN-AML患者的治疗疗效;3.探讨DNMT3A基因突变在克隆性造血中的临床意义。方法1.回顾性分析397例于我中心诊治的CN-AML患者的临床资料及预后(其中第一部分分析2005年3月至2014年5月诊治的308例CN-AML患者;第二部分分析2011年4月至2014年10月接受地西他滨治疗的53例难治或复发CN-AML患者;第三部分分析2005年3月至2015年5月就诊的173例CN-AML患者);2.采用聚合酶链反应(PCR)产物测序法检测FLT3-ITD,CEBPA,NPM1和DNMT3A基因突变;3.通过高通量多分子二代测序技术,进一步研究CN-AML患者DNMT3A及其他分子共突变情况,并分析预后影响。结果1.308例患者中位年龄40(16-68)岁,中位骨髓原幼细胞56.12%,中位初治白细胞计数25.22(0.5-355.9)*109/L。63例患者(20.5%)可检测出DNMT3A 23号外显子突变,其中,R882H是最常见的突变位点(n=36)。DNMT3A突变与DNMT3A野生组相比,总体生存率(3-OS:31.9%vs 52.0%,p=0.009)及无病生存率(3-DFS:21.8%vs 40.1%,p=0.004)均可见显著统计学差异。基于FLT3-ITD/NPM1/CEBPA突变,308例患者分为中低危组(n=262)及高危组(n=46)。在中低危组及高危组中,DNMT3A突变与DNMT3A野生组患者的生存均未见统计学差异。对308例患者的OS、DFS进行多因素分析,结果提示DNMT3A突变为独立的影响预后因素。在DNMT3A突变组达到CR患者(55例)中,23例患者接受异基因造血干细胞移植,32例接受中高剂量阿糖胞苷巩固化疗,两组间3-OS(51.7%vs.28.9%,P=0.048)和3-DFS(41.6%vs.14.9%,P=0.024)均可见统计学差异,提示异基因造血干细胞移植可逆转伴DNMT3A突变的CN-AML患者的不良预后。2.53例接受地西他滨联合预激方案再诱导治疗的难治复发AML患者中24例合并DNMT3A突变,29例为DNMT3A野生组,1疗程后24例DNMT3A突变患者CR率为54.17%,ORR为62.50%;DNMT3A野生患者CR率为37.93%,ORR为48.28%,差异无统计学意义。有趣的是,FLT3-ITD+/DNMT3A+组与FLT3-ITD+/DNMT3A-组ORR及CR率差异均有统计学意义(P分别=0.040,0.042)。生存分析显示,DNMT3A突变患者与DNMT3A野生患者差异无统计学意义。3.173例CN-AML患者中,共117例合并DNMT3A突变,经诱导化疗后81例(81/117,69.2%)患者达CR,CR时48例患者(48/81,59.3%)DNMT3A仍为阳性。后期42例患者接受造血干细胞移植,39例患者接受中大剂量巩固化疗。末次随访时8例患者(9.9%)仍可测出DNMT3A突变,8例DNMT3A突变阳性并且持续缓解患者的中位随访时间为21(12-107)月。治疗期间定期监测81例患者的FLT3-ITD、NPM1、DNMT3A突变状况,发现FLT3-ITD、NPM1突变可在DNMT3A突变之前消失。对12例初治患者标本采用二代测序技术检测可能存在的基因突变,NPM1(5/12,41.7%)和FLT3-ITD(5/12,41.7%)是最常见的共存在突变。对2例复发患者进行二代测序,发现复发标本均获得新的基因突变。81例DNMT3A突变CN-AML患者2-OS为39.0%。按首次缓解时DNMT3A阳性(n=48例)及转阴(n=33)患者状态对所有患者进行生存分析,发现总体生存(2-OS:38.2%vs 41.6%,P=0.226)及无病生存(2-DFS:28.5%vs 34.3%,P=0.183)均未见统计学差异。结论1.DNMT3A突变是影响CN-AML患者预后的不良因素,异基因造血干细胞移植可改善伴DNMT3A突变CN-AML患者的生存;2.地西他滨联合预激方案对FLT3-ITD+/DNMT3A+复发或难治AML患者的ORR及CR率较高;3.DNMT3A突变可在长期缓解的DNMT3A突变正常核型AML患者中持续存在,DNMT3A突变在白血病细胞的发生发展中是早期事件。
【关键词】：急性髓细胞白血病 DNMT3A 正常核型 allo-HSCT 地西他滨 克隆性造血
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R733.71
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 第一部分 异基因造血干细胞移植对伴DNMT3A突变CN-AML患者的疗效及预后分析11-32
• 1.1 引言11-13
• 1.2 材料与方法13-19
• 1.3 结果19-26
• 1.4 讨论26-28
• 参考文献28-32
• 第二部分 地西他滨联合预激方案治疗伴DNMT3A突变复发难治CN-AML患者的疗效分析32-41
• 2.1 引言32
• 2.2 材料与方法32-34
• 2.3 结果34-37
• 2.4 讨论37-39
• 参考文献39-41
• 第三部分 DNMT3A基因突变在克隆性造血中的临床意义41-54
• 3.1 引言41-42
• 3.2 材料与方法42-43
• 3.3 结果43-49
• 3.4 讨论49-52
• 参考文献52-54
• 综述54-63
• 参考文献59-63
• 中英文缩略词汇表63-65
• 攻读学位期间公开发表的论文65-66
• 致谢66-67

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本文编号：454266