阿托伐他汀对小鼠肝脏胆汁酸代谢基因和时钟基因表达影响的研究

发布时间：2017-07-05 22:18

  本文关键词：阿托伐他汀对小鼠肝脏胆汁酸代谢基因和时钟基因表达影响的研究

  更多相关文章： 阿托伐他汀 肝脏 胆汁酸代谢 生物节律 安全性

【摘要】：目的:他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A还原酶的选择性抑制剂(HMGCR),临床作为治疗高血脂的首选药物;临床运用阿托伐他汀存在诱发肝损伤的风险,其机制可能与其改变体内胆汁酸代谢而引起胆汁酸淤积有关,而体内胆汁酸代谢又受时钟基因的调控。本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀30d给药和临床剂量三个月给药对小鼠肝脏胆汁酸代谢和时钟基因表达的影响,为其安全应用提供实验依据。方法:一个月实验:将昆明种小鼠随机分为4组(空白对照组,阿托伐他汀10 mg/kg,30 mg/kg,100 mg/kg),每组5只。连续灌胃一个月,对照组每天灌胃给予等体积蒸馏水;三个月给药实验:将昆明种小鼠随机分为2组(空白对照组,阿托伐他汀床剂量组10 mg/kg),每组10只。末次给药1h后取血、肝。测定血清中ALT的变化,HE染色观察肝脏病理变化,逆转录PCR法测定应激基因,胆汁酸代谢基因和生物钟基因的表达。结果:一个月实验中阿托伐他汀对动物体重、肝脏指数和血清ALT水平均无明显影响,但可诱导肝脏应激基因Egr-1和MT-1的表达。肝脏病理结果显示在高剂量组(100 mg/kg)可见肝细胞肿胀和散在的羽毛样变性。与对照组相比各给药组胆汁酸代谢基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表达有不同程度的增加,而胆汁酸转运体基因Bsep,Ntcp,Ost-α,Ost-β的表达则呈现出下调的趋势。因Cyp7a1的表达呈昼夜节律,我们进一步研究了其对时钟基因的影响。结果显示阿托伐他汀明显上调时钟核心基因Bmal1和Npas2的表达,抑制时钟负反馈基因Per2、Per3和靶基因Dbp、Tef的表达。三个月临床剂量给药结果显示阿托伐他汀连续给药90d对小鼠无毒性作用,小鼠体重、肝重、血生化指标和肝脏应激基因均无明显变化。阿托伐他汀能够明显升高肝组织中胆汁酸代谢基因Cyp7a1,SHP,FXR基因表达,并同样伴随着生物钟基因Bmal1和Clock表达的升高。但在三个月实验中阿托伐他汀对肝脏胆汁酸合成相关基因的诱导作用相对温和,且对肝脏时钟负反馈基因和靶基因的表达无明显作用。结论:阿托伐他汀无论在一个月大剂量给药还是临床剂量三个月给药均显示出较高的安全性,但其能诱导胆汁酸合成限速酶Cyp7a1表达升高的同时并伴随着时钟基因的改变;三个月灌胃给予临床剂量的阿托伐他汀对小鼠肝脏相关基因表达的影响与一个月实验结果相似,但作用相对温和。
【关键词】：阿托伐他汀 肝脏 胆汁酸代谢 生物节律 安全性
【学位授予单位】：遵义医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965
【目录】：

• 中英文缩略词对照表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 第一部分：不同剂量阿托伐他汀连续灌胃给药一个月对小鼠肝脏中胆汁酸代谢基因和时钟基因表达的影响10-32
• 前言10-12
• 材料与方法12-18
• 结果18-24
• 讨论24-27
• 结论27-28
• 参考文献28-32
• 第二部分：临床剂量阿托伐他汀给药三个月对小鼠肝脏中Cyp7a1基因和时钟基因表达的影响32-44
• 前言32-34
• 材料与方法34-36
• 结果36-39
• 讨论39-41
• 结论41-42
• 参考文献42-44
• 综述44-55
• 参考文献50-55
• 致谢55-56
• 作者简介56-57

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 邓漾;胆汁酸代谢途径的研究进展[J];国外医学(消化系疾病分册);2000年04期

2 李小林;朱心强;;胆汁酸代谢相关核受体的研究进展[J];中国药理学与毒理学杂志;2007年02期

3 张久聪;聂青和;;胆汁酸代谢及相关进展[J];胃肠病学和肝病学杂志;2008年11期

4 周正;胆石症和胆汁酸代谢[J];白求恩医科大学学报;1986年05期

5 李睿,王雨田,朱梁,谢谓芬;法呢醇X受体和肝X受体α与胆固醇/胆汁酸代谢[J];中华消化杂志;2003年05期

6 田刚;甄乾娜;班艳娜;唐秀芳;丁敏;;血清胆汁酸代谢轮廓分析在妊娠肝内胆汁淤积症诊断中的应用[J];重庆医科大学学报;2011年05期

7 肖梦宇;;胆汁酸代谢及相关核受体研究进展[J];中国城乡企业卫生;2014年03期

8 刘彩茹;邵勇;何芳;;胆汁酸代谢的表观遗传调控机制研究进展[J];肝脏;2013年07期

9 向培斌;婴儿维生素K缺乏性出血症的血清胆汁酸代谢[J];国外医学(儿科学分册);1988年04期

10 沈志平;;干扰素疗法对慢性肝炎胆汁酸代谢的影响[J];国外医学情报;1995年21期

中国重要会议论文全文数据库 前2条

1 谭琴;翟成凯;郭延波;韩淑芬;迟静;邢花;;复合全谷豆粗杂粮的活性成分及其对胆汁酸代谢的调控[A];达能营养中心青年科学工作者论坛优秀论文集2012年第3期[C];2012年

2 蒲杰;周容;曾蔚越;;妊娠期肝内胆汁淤积症患者胎儿胆汁酸代谢和肝功的变化[A];第八次全国妇产科学学术会议论文汇编[C];2004年

中国博士学位论文全文数据库 前1条

1 印其友;小儿先天性胆管扩张症胆汁和血清胆汁酸代谢的研究[D];复旦大学;2005年

中国硕士学位论文全文数据库 前2条

1 李文楷;阿托伐他汀对小鼠肝脏胆汁酸代谢基因和时钟基因表达影响的研究[D];遵义医学院;2016年

2 潘艺;APOM在胆汁酸代谢LRH-1通路中作用的初步研究[D];中南大学;2013年

，

本文编号：523844