三个罕见型地中海贫血家系的分子遗传学分析

发布时间：2020-03-25 07:59

【摘要】：α地中海贫血主要是由于α珠蛋白基因发生缺失突变引起,少部分也可由α珠蛋白基因点突变引起,极少数病例是由于α珠蛋白基因簇上游的多物种保守序列(MCS)突变而致病。MCS是α珠蛋白基因上游高度保守的DNA序列,主要包含四个调控元件:MCS-R1、MCS-R2、MCS-R3及MCS-R4,其中MCS-R2是调控α基因表达最重要的区域,MCS-R2缺失能使α珠蛋白基因表达量下降。β地中海贫血主要是由于β珠蛋白基因点突变引起,少部分是由于β珠蛋白基因缺失所致。α珠蛋白基因多联体复合β珠蛋白基因杂合子突变时,加剧了α珠蛋白肽链与β珠蛋白肽链的不平衡关系,导致严重的中间型β地中海贫血。目的:对常规地中海贫血基因检测无法明确基因型的病例,运用多重连接探针依赖式扩增技术(MLPA)及微阵列比较基因组杂交技术(aCGH)进一步检测,以明确基因型指导产前诊断。材料与方法:1、分别收集家系病史资料及血样本;2、对各样本进行血常规、血红蛋白电泳检查及常规地贫基因检测;3、对基因型与表型不相符的样本进行α及β地中海贫血基因一代测序及多重连接依赖式探针扩增技术(MLPA)检测;4、MLPA结果提示缺失片段,进一步设计引物进行Gap-PCR测序,明确缺失范围及序列。5、MLPA结果提示重复片段,采取微阵列比较基因组杂交技术(aCGH)分析重复区域范围。结果:1、家系1先证者为31岁女性,有不明原因的小细胞低色素血液学表现,常规地中海贫血基因检测(包括地贫基因一代测序)均未发现致病突变,先证者丈夫为α地贫东南亚缺失型携带者,因先证者基因型不明确但不排除α~0地中海贫血,继而为他们的胎儿进行产前诊断,23周脐带血穿刺结果显示Hb Bart’s为1.3%,常规地贫基因检测未见突变,MLPA检测及Gap-PCR测序结果显示在α珠蛋白基因簇上游MCS-R2区域缺失了742个碱基序列,而四个α珠蛋白基因均存在。先证者及家系另三个小细胞低色素表现的家系成员均携带同样的MCS-R2区域缺失突变。2、家系2先证者为6月龄女性患儿,血液学参数显示为严重贫血,常规地中海贫血基因检测只检测出α地中海贫血东南亚缺失型,与临床表型不相符。MLPA结果显示α基因东南亚型区域及MCS-R2区域缺失,通过Gap-PCR测序验证,MCS-R2区域缺失了742个碱基序列,先证者为α基因MCS-R2缺失与东南亚型缺失复合杂合子。MCS-R2缺失突变在先证者母亲及外祖父的外周血DNA中得到验证。3、家系3先证者为两岁女性患儿,血液学数据提示重度贫血,4月龄时开始第一次输血,血红蛋白电泳分析提示HbA_2及HbF分别为3%和25%,提示为中间型β地中海贫血。常见地贫基因结果显示β基因IVS2-654(CT)突变,遗传自其母亲。先证者父亲血液学参数正常,但α地贫基因显示为东南亚缺失型。MLPA检测结果显示先证者基因型为αααα/αα,先证者父亲的基因型为αααα/--~(SEA),先证者母亲的基因型为αα/αα,因此先证者的地中海贫总体基因型为αααα/αα,β~(IVS2-654)/β~A。通过染色体微阵列分析(CMA)技术检测α基因上大片段重复序列,长约191kb,包括整个α基因簇及上游远端调控序列区。结论:1、MCS-R2杂合性缺失(742bp)会引起α~0地中海贫血表现。2、首次报道MCS-R2缺失与α基因东南亚缺失型的复合杂合子会引起严重的血红蛋白H病。3、单纯的α多联体基因型无特异血液学表现,地贫筛查中容易漏诊。4、严重贫血患儿常规地贫基因提示β地贫杂合子时,应考虑进行α基因多联体检测。
【图文】：

图 1 珠蛋白基因簇及上游 MCS 区域β 地中海贫血（β 地贫）主要是由于 β 珠蛋白基因（β 基因）发生点突变所致，，少部分是因为 β 基因缺失突变引起，两者均可导致正常 β 珠蛋白肽链表达减少。β 地贫患者的表型轻重不一，根据病情严重程度，可将 β 地贫分为以下 3

家系1
【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R556.61;R440

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 林雪兰;;地中海贫血防治宣传与进展[J];按摩与康复医学;2016年02期

2 刘浩;;地中海贫血的产前生化筛查检验[J];按摩与康复医学;2016年17期

3 王天有;吴学东;;关注儿童地中海贫血的诊断与治疗[J];中国实用儿科杂志;2018年12期

4 朱文博;;儿童地中海贫血进展[J];临床医药文献电子杂志;2018年A0期

5 伍莎莎;蒋凡;项贵明;唱凯;曾东风;;重庆地区2850例地中海贫血患者基因分析[J];重庆医学;2019年03期

6 彭們們;陈雅斌;张志珊;;血液学参数在7岁以下儿童地中海贫血中的筛查应用[J];中国优生与遗传杂志;2019年02期

7 邹团标;王蓉;姚莉琴;谢妙娟;杨媛;郭光萍;;孕17周前夫妇地中海贫血流行病学分析[J];大理大学学报;2017年10期

8 欧明娥;苏丽[;刘楚芹;邓少莹;;肇庆市城乡居民地中海贫血知识及态度调查分析[J];中国计划生育学杂志;2017年02期

9 蔡群;胡芳;唐超;徐晓青;李漪;王红英;;安顺地区100例α型地中海贫血患者的基因型研究[J];吉林医学;2017年05期

10 ;国家临床重点专科建设项目 广西地中海贫血防治重点实验室[J];广西医科大学学报;2017年02期

相关会议论文 前10条

1 张巧丹;;地中海贫血铁促排药物物化数据及展望[A];中国医药教育协会神经外科专业委员会第二届学术年会论文集[C];2018年

2 范荻;孙筱放;;78例αβ复合型地中海贫血的血液学与基因型研究[A];第十四次全国医学遗传学学术会议论文汇编[C];2015年

3 陈少科;;广西地区地中海贫血人群防控[A];第十四次全国医学遗传学学术会议论文汇编[C];2015年

4 涂志华;黄慈丹;;地中海贫血防控实验室技术的综述[A];第六届海南省生命科学联合学术会议论文汇编[C];2014年

5 张玲;;广东地区B-地中海贫血复合a-地中海贫血的分布调查[A];中华医学会第八次全国检验医学学术会议暨中华医学会检验分会成立30周年庆典大会资料汇编[C];2009年

6 喻芳;;预防地中海贫血[A];贵州省生殖医学与遗传学分会2010年第二届年会论文集[C];2010年

7 张银辉;张允奇;黄烈;曾冬梅;萧晓友;王琼;陆学东;;地中海贫血的筛查与基因确诊实验选择在人群疾病诊断中的应用价值[A];中华医学会第九次全国检验医学学术会议暨中国医院协会临床检验管理专业委员会第六届全国临床检验实验室管理学术会议论文汇编[C];2011年

8 雷永红;韦慧;陈秀奇;陈亚莲;;国内外地中海贫血现状及管理模式发展[A];全国儿科护理学术交流会议论文汇编[C];2011年

9 陆华;;地中海贫血治疗新进展[A];2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C];2012年

10 苏萍;曾美秀;周其良;;地中海贫血输血后头痛抽搐1例并文献复习[A];2012年浙江省血液病学年会论文集[C];2012年

相关重要报纸文章 前10条

1 本报记者 李宁;防控地中海贫血 从了解开始[N];中国人口报;2019年

2 本报记者 菅宇正;建议将地中海贫血防治纳入国家精准扶贫战略[N];公益时报;2016年

3 黄治才 吴剑鹏;我国地中海贫血移植治疗达国际领先水平[N];科技日报;2012年

4 记者 廖晶蓉;云南构建三级网络防控地中海贫血[N];昆明日报;2013年

5 记者 操秋阳;地中海贫血防控试点范围扩大[N];健康报;2013年

6 记者 冯敏;推进地中海贫血防治工作[N];北海日报;2012年

7 本报记者 王建影;无婚检“屏障”地中海贫血抬头[N];保健时报;2004年

8 周元礼　邹争春 记者 赵雪;地中海贫血高发令人堪忧[N];科技日报;2011年

9 记者 江迪;防治地中海贫血病[N];人民政协报;2010年

10 陈萍;广西与国际地中海贫血协会签订合作协议[N];广西日报;2010年

相关博士学位论文 前8条

1 童列树;基于光散射贫血筛查技术研究[D];中国科学技术大学;2018年

2 林敏;中国广东省东部地区的血红蛋白病的分子流行病学调查[D];南方医科大学;2012年

3 田晶;2型重组腺相关病毒载体介导β珠蛋白基因治疗地中海贫血的实验研究[D];中南大学;2010年

4 杨冠恒;用嵌合体模型评估iPS细胞对β~(654)地中海贫血的功能性补偿作用[D];上海交通大学;2012年

5 李兵;广东省地中海贫血流行及防控现状评价[D];南方医科大学;2015年

6 李春燕;肝脏铁超负荷的MRI定量研究[D];广西医科大学;2009年

7 程艳玲;从造血干细胞增殖及造血微环境探讨中药治疗β地中海贫血的分子机制[D];中国中医科学院;2016年

8 黄璐;功能磁共振成像对心肌铁超负荷的定量研究[D];华中科技大学;2013年

相关硕士学位论文 前10条

1 黄绿茵;三个罕见型地中海贫血家系的分子遗传学分析[D];广州医科大学;2018年

2 杨金龙;基因组、转录组技术在云南地区地中海贫血防控及重楼育种的应用[D];云南大学;2017年

3 左梦玲;若干流行病学度量指标在地中海贫血防治中的应用与流行病学研究[D];广西医科大学;2017年

4 杨宇航;基于高通量测序技术的贵州省地中海贫血分子流行病学特征分析[D];遵义医学院;2018年

5 张伟;云南省大理鹤庆县地区婚前婚配及孕产期群体地中海贫血的现状调查[D];大理大学;2018年

6 覃丽燕;中间型地中海贫血患者糖代谢情况调查及果糖胺在其血糖监测中的价值研究[D];广西医科大学;2017年

7 叶燕绸;基于高通量测序技术的地中海贫血无创产前筛查研究[D];南方医科大学;2018年

8 王丹;108例妊娠合并地中海贫血患者相关研究[D];昆明医科大学;2018年

9 张瀚文;云南省各州市白族、彝族、哈尼族等11种少数民族地中海贫血的携带率检查[D];昆明理工大学;2016年

10 Winnie Akiteng;福建省福州市地中海贫血分子特征及基因突变谱分析[D];福建医科大学;2017年

本文编号：2599640