【摘要】：目的:基于常规临床实验指标筛选出与机体衰老密切相关的指标,并根据总分辨率(TRP)综合考虑整体人群的离散和集中趋势进一步筛选。采用统计学Z值将特异性指标标准化,使不同指标具有可比性,构建衰老评估模型。利用慢性阻塞性肺气肿(COPD)疾病组验证模型的临床应用性。利用重症监护室(ICU)临终前的患者的各项血常规,生化,凝血指标,筛选与死亡有关的特异性指标,并用统计学Z值进行标准化,建立生命末期生存优势评估危重病人的生存优势。基于端粒长度(TL)和血清中生化指标建立老年人生存优势模型,并在2型糖尿病(T2DM)和COPD患者中验证该模型的临床应用性。利用唾液筛选出无创性的衰老相关的分子生物学标志物,并建立衰老评估的判别方程式,并用T2DM患者验证临床应用性。方法:1.选择健康体检人群的血常规,尿常规,血清生化等指标,首先根据指标与年龄的相关性和TRP的大小筛选衰老的特异性分子生物标志物。其次,用统计学Z值将不同指标进行标准化处理,取不同指标Z值的均值(Z_均)建立数学评估模型。最后,采用受试者工作曲线(ROC)分析Z_均在年轻组和老年组的诊断效能,并用另一组健康人群和COPD患者验证衰老评估模型的临床应用性。2.选择ICU患者生命末期的血常规,血清生化,凝血等指标,首先根据患者的死亡时间,筛选出与患者临终前一个月各时间点的特异性指标。其次,用统计学Z值将特异性指标进行标准化,取Z值的中位数(Z_M)建立数学评估模型。最后,采用ROC曲线分析Z_M在年轻组和老年组的诊断效能,并用模型组验证另一组ICU去世患者的生存优势。3.选择健康体检人群血清的生化指标和用qPCR法检测基因组DNA的端粒长度,筛选出衰老和生存优势指标。用统计学Z值将特异性指标进行标准化,建立生存优势二维评估模型,并计算综合优势(Z_S),并用T2DM和COPD疾病验证模型的应用性。4.选择T2DM患者和健康对照组,同时采集同一人的唾液和血清样本。首先检测唾液和血清样本中相同的各项生化指标。其次,比较唾液与血液指标的相关性,评估唾液指标的特点。最后,根据唾液指标与年龄组的相关性,筛选出与衰老有关的生物标志物,并建立判别方程式评估机体衰老程度。结果:1.在血常规、生化、尿液等指标中筛选出与年龄相关系数大于0.90的指标,并且根据TRP由高到低顺序分别为白蛋白、尿素、葡萄糖。Z_均在不同年龄组的曲线回归中R~2=0.931,p0.001,具有很好的线性关系。并且,在20-30岁和80岁以上两个年龄组,经ROC曲线分析Z_均值,可以得出ROC曲线下面积(AUC)为0.982,p0.001。Z_均在COPD和对照组中ROC曲线中AUC为0.821,p0.001。2.在所有检测的指标中红细胞计数,淋巴细胞计数,白蛋白,胆碱酯酶,B型尿钠肽5项指标的变化趋势与患者的临终状态密切相关。并且,根据以上5项指标的Z值的中位数(Z_M)评估ICU患者临终前1天和临终前30天的差异。ROC曲线分析Z_M,可以得出ROC曲线中AUC为0.828,p0.001。Z_M评估临终前1天与健康老年人(年龄85岁),ROC曲线中AUC为0.979,p0.001。3.在生化指标筛选出的白蛋白与端粒长度分别转化成Z值建立生存优势二维评估模型。二维模型评估T2MD时没有显著性差异(p=0.413);评估COPD时有显著性差异(p=0.002)。用Z_S评估机体的综合优势时,T2DM的生存优势明显低于对照组(p=0.026)。4.通过唾液和血液相同指标的比较和分析,筛选出了唾液中的钾离子(K~+)和乳酸脱氢酶(LDH)。唾液中的LDH和K~+分别取对数后建立判别方程Logistic P,诊断未衰老人的准确度为89.50%,诊断衰老人的准确度为76.70%(p0.001);评估糖尿病患者与对照组的衰老状况时,衰老与未衰老人数的百分比没有显著性差异(p=0.795);Logistic P与年龄的相关性有显著性差异(p0.001)。结论:1.综合葡萄糖、白蛋白、尿素三项指标的Z_均评估年轻组与老年组,COPD和对照组有显著性差异,表明参数Z_均在健康筛查时有潜在的应用价值。2.综合红细胞计数、淋巴细胞计数、白蛋白、胆碱酯酶、B型尿钠肽5项指标的Z_M值能有效区分临终前1天与健康老年人(85岁)、临终前1天和临终前30天的差异性,对危重患者的生存优势评估有潜在的应用价值。3.综合端粒长度和血清中的白蛋白建立的二维模型,能有效评估老年人群的生存优势。4.唾液中的生化成分与血液系统既有联系又有区别,唾液对于血液可能是相对独立的系统。唾液中的LDH和K~+与年龄有很好的相关性,经转换成判别方程后可以作为评估衰老程度的无创检测方法。
【图文】：
21图 1-1 Z均与年龄的线性关系Figure 1-1 The linear relationship between mean values of Z and age
图 1-2 Z均在年轻组和老年组的 ROC 曲线ROC curve of mean values of Z in both younger and e COPD 和对照组结果OPD 和对照组发现有显著性差异（p<0.001）
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R446.1
【参考文献】
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