自组装GSH调控型纳米颗粒用于增强放射性同位素治疗的研究

发布时间：2020-06-09 21:53

【摘要】：现在临床上癌症治疗方式主要为手术治疗、放射治疗及化学药物治疗。为提高疗效,将几种单一的治疗手段进行组合并将新的联合治疗方案用于肿瘤治疗的方式屡见不鲜,如化学药物治疗和放射治疗的结合疗法已经在临床上得到广泛的应用。多种学科的相互结合或可为肿瘤的治疗方式提供新的内容,近年来,纳米技术在肿瘤诊断和治疗领域正在迅速发展,日趋成熟。纳米材料因其诸多独特又优良的特性正在生物医学领域大放异彩,但同时在很多方面存在着诸多局限性,如生物安全性,放疗肿瘤治疗效率和化疗副作用等。根据这种现状,本课题设计开发出了一种具备放化疗结合特点的并基于生物相容性载体的多功能纳米载药系统(131I-HOPA-C18PMH-PEG/PL)。在该体系中,羟苯基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(HOPA)用于放射性标记,而PL(Piperlongumine)用于降低肿瘤内的高还原性谷胱甘肽(GSH)水平,C18PMH-PEG是一种生物相容性优良的修饰载体。按照实验设计,首先纳米体系通过静脉给药到生物体内,然后经血液循环并分布全身。基于EPR效应,13 nm左右的纳米颗粒能够在肿瘤部位实现被动富集。由于肿瘤组织的酸性环境,pH刺激响应性的纳米体系将药物PL释放出来并有效降低肿瘤内高GSH的环境,当肿瘤中的活性氧(ROS)水平已经增加,肿瘤内1311的放疗效率就会得到极大的提高。接下来对合成的纳米颗粒的物理化学性质进行了深入的研究,结果证明该纳米体系在水溶液和血清中不仅分散性良好且十分稳定,并具有很高的放射性稳定性(核素1311/1251标记)。然后分别在体内体外两个水平开展了该纳米体系的生物医学研究。并在细胞水平验证了假设的正确性,研究了131I-HOPA-C18PMH-PEG/PL纳米颗粒对肿瘤的杀伤作用以及肿瘤细胞的摄取情况。之后,使用balb/c小鼠构建了乳腺癌肿瘤模型以进行体内相关实验。通过药代动力学分析,发现该纳米体系血液循环结果符合房室二室模型,且半衰期值较大(t1/2α:0.7±0.15 h),t1/2β:31.01±0.55 h)。SPECT成像显示经小鼠尾静脉注射,HOPA-C18PMH-PEG/PL在肿瘤位置高度富集,这可能是该纳米体系尺寸的原因。然后将荷瘤小鼠随机分组并进行不同组合的放射性同位素治疗(RIT)及使用PL的化学疗法,结果表明,1311标记的HOPA-C18PMH-PEG/PL的肿瘤治疗方式实现了放化疗的协同作用并体现出了诊疗一体化的特征。此外,本课题研究表明这种策略(耗尽GSH和增加ROS)不会对正常组织产生明显的毒性。因此,本课题成功制备出了一种能够在单光子发射计算机断层扫描成像(SPECT)引导下进行肿瘤治疗的多功能纳米载药系统,该系统具有诊疗一体化、RIT和化学疗法高效协同、生物安全性较高的优点。此研究成果将进一步促进基于聚合物纳米粒子的癌症RIT,并有望用于未来的临床转化。
【图文】：

癌症,登记处,圆点,致死率

死于癌症［３］。美国癌症协会定期收集统计关于癌症方面的动态数据，并及时向社逡逑会公布最新的关于其发病率、致死率和五年存活率等相关最新信息。比较各种癌逡逑症的女性死亡人数，乳腺癌致死率位居第三（图１－３）。逡逑２逡逑

靶向治疗,纳米体系,模块化设计

强纳米体系靶向治疗作用的模块化设计。主要包括主体，触发域，成域和治疗域Ｕ８１逡逑ｏｄｕｌａｒ邋ａｐｐｒｏａｃｈ邋ｔｏ邋ｄｅｓｉｇｎ邋ｅｎｈａｎｃｅｄ邋ｔａｒｇｅｔｅｄ邋ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ邋ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ．邋Ｔｈｅｅｍ邋ｃａｎ邋ｂｅ邋ｃｏｍｐｏｓｅｄ邋ｏｆ邋ａ邋ｓｋｅｌｅｔｏｎ，邋ａ邋ｔｒｉｇｇｅｒ邋ｄｏｍａｉｎ，邋ａｎ邋ｉｍａｇｉｎｇ邋ｄｏｍａｉｎ，，邋ａｄｏｍａｉｎ，邋ａｎｄ邋ａ邋ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ邋ｄｏｍａｉｎ逡逑颗粒的全身给药，必须面对体内各种生理屏障，如血液屏障、收以及脾脏、肝脏和肾脏的过滤１２９］。为了目标靶向，纳米体。那么我们就必须了解纳米材料与体液中的蛋白质和组织之剂经血液注射，血液中的纳米颗粒应首先到达相关组织和的纳米药物必须能够与靶细胞相互作用。逡逑将纳米药剂递送至靶点是对纳米系统功能的基本要求，如果标位点或将有效药物递送至目标区域，那么就无法在细胞水实现对癌细胞的精准杀灭。肿瘤组织透过性增强及滞留效
【学位授予单位】：安徽工程大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R730.55

【相似文献】