二氢卟吩叶绿素类光敏剂的制备及光动力治疗活性的研究

发布时间：2020-06-17 03:43

【摘要】：光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)具有毒副作用小、重复性好、无耐药性、成本较低和安全有效等独特的治疗特性,已应用于多种癌症的临床治疗中。PDT包含三要素:特定波长的光、组织氧和光敏剂,其中关键要素是光敏剂。大多数光敏剂是卟啉类物质。叶绿素的降解产物是重要的天然光敏剂,其在PDT治疗窗内(650~850 nm)有较强的吸收,在癌症的诊断和治疗中具有重要意义。然而天然叶绿素a的降解产物,有的疏水性强,水溶性差,大部分降解产物在体内易聚集,导致PDT效果减弱;有的吸收波长较短,治疗深度较浅;有的靶向性差,在体内循环富集时间长。针对这些问题本研究对叶绿素降解产物进行了结构改造,旨在改变其水溶性和分散性来提高生物相容性,拓展共轭体系达到增加治疗深度的目的,构建纳米载药系统实现精准靶向性。本研究分为三部分。第一部分ACP6的制备及体外抗肿瘤活性。以脱镁叶绿素a甲酯(MPa)为原料,对二氢卟吩外周E环进行结构改造,开环引入两个酰胺键得到了新的二氢卟吩酰胺P6(Amido Chlorine P6,ACP6)。其结构通过NMR和元素分析验证,最大吸收波长为663 nm,由于引入了羟基,亲水性增大。体外生物实验表明ACP6暗毒性较小,光毒性较高(IC_(50)=1.17±0.029μg/mL),单线态氧产率只有29.3%,因为它主要通过I型光动力反应(产生羟基自由基)发挥PDT疗效,可调控Survivin基因的表达,诱导细胞凋亡。第二部分石墨烯负载叶绿素苯腙光敏剂的制备及体外抗肿瘤活性。焦脱镁叶绿酸a甲酯外周E环上的羰基与对溴苯肼成腙,得到共轭结构拓展的新型叶绿素衍生物(BPMppa),最大吸收波长红移至683 nm。将成腙叶绿素衍生物通过π-π相互作用负载于石墨烯上,制成了有丁达尔效应的,吸收波长为698 nm的碳材料光敏剂(G-BPMppa)。对BPMppa的负载率为48 wt%,单线态氧产率高达60.55%。体外光动力生物实验表明G-BPMppa增强了HeLa细胞对光敏剂的吞噬作用和光动力活性(IC_(50)=1.36±0.35μg/mL)。第三部分线粒体靶向光敏剂的制备及体外抗肿瘤生物活性。将线粒体靶向性的三苯基磷与焦脱镁叶绿酸a(PPa)结合后负载至叶酸和聚乙酰亚胺修饰的磁性氧化石墨烯新型纳米载药系统中,制备了线粒体精准靶向的GO-Fe_3O_4-FA-PEI-TPP-PPa(GFFP-TPa)。GFFP-TPa NPs具有磁靶向性,在制备复合纳米粒子时,可通过外加磁场的作用,分离目标化合物。单线态氧产率较高(47.38%),光照射50 min仅有10%的光敏剂被光漂白,说明光稳定性很好。GFFP-TPa的PDT活性好(IC_(50)=1.04±0.02μg/mL),多重靶向性(磁靶向性、肿瘤靶向性、线粒体靶向性)较高都得到了验证。生物相容性的新型纳米载药系统(GFFP)为肿瘤治疗提供了有效的PDT治疗策略。
【学位授予单位】：哈尔滨师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R454.2
【图文】：

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将具有适当波长的光聚焦于病变部位，选择性的激活光敏剂（图1-1b），随后产生高毒性的 ROS，进而诱导肿瘤细胞凋亡、坏死、微血管系统关闭和免疫反应等。图 1-1（a）PDT 的基本机制和（b）临床条件下 PDT 的一般程序示意图Figure 1-1 (a) Mechanism of PDT and (b) General program diagram of PDT underclinical conditions1.2.1 发展历史将光与化学试剂结合起来治疗疾病最早发生在约三千年前[11]，古埃及人和印度居民用自然光激活补骨脂素类物质治疗白癜风[12]。20世纪初，Niels Finsen认识到光在治疗中的重要性，进一步发展了光疗法，他还利用太阳发出的紫外线治疗

主要事件,历史发展,原理

图1-2 PDT历史发展中的主要事件Figure 1-2 Main events in historical development of PDT.1.2.2 原理

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