二甲双胍对脓毒症性心肌病保护作用的分子机制研究

发布时间：2020-07-29 10:53

【摘要】：脓毒血症是由细菌感染或者细菌感染释放的内毒素导致的多器官功能障碍和全身性系统反应综合征,在脓毒性休克期间,心脏是最容易受累的器官之一。脓毒症性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SIC)是一种与感染相关的心血管疾病。研究表明,临床上至少有50%的脓毒性休克患者被诊断为脓毒症性心肌病,这是由心肌功能障碍引起的,预示着脓毒症性心肌病的预后不良。目前对大肠杆菌和LPS(脂多糖Lipopolysaccharide)诱导的心肌功能障碍的具体机制知之甚少,而且由于其与脓毒症自身的因素混杂在一起,导致临床上对脓毒症性心肌病患者的治疗效果甚微。为了更好地研究脓毒血症心肌损伤病程发展过程中免疫细胞的作用机制,课题组进行了大量药物筛选,发现二甲双胍能有效抑制小鼠及斑马鱼脓毒症性心肌病模型的心肌损伤情况。本课题通过研究脓毒症性心肌病中,小鼠及斑马鱼心脏的病理变化、心肌细胞的种类和形态变化、以及心肌细胞内关键蛋白转位后产生相关细胞因子等变化,初步探讨二甲双胍对脓毒症性心肌病的保护作用机制,为后续脓毒症性心肌病的预防和治疗提供新的思绪。(1)脓毒血症模型组:选择8周龄雌性C57BL/6J小鼠,在小鼠右下腹部腹腔缓慢注射1m L(1.3×108 CFUs/m L)致死剂量菌;(2)二甲双胍预适应保护组(In P):在小鼠右下腹部腹腔缓慢注射1μg/100μL二甲双胍,间隔2h进行腹腔缓慢注射1m L(1.3×108 CFUs/m L)致死剂量菌;(3)二甲双胍单独作用组:在小鼠右下腹部腹腔缓慢注射1μg/100μL二甲双胍2h;(4)斑马鱼采用LPS浸泡法,其它步骤同上。结论,二甲双胍刺激心肌细胞时,细胞浆内PKC?通过转位至细胞膜并结合Caveolin-3,抑制MAPK/JNK信号通路,通过降低凋亡信号Bcl-2/Bax蛋白比例,抑制细胞凋亡,保护心肌细胞。同时,在线粒体中,通过调节PKC?与IRF4形成复合物,并可能通过释放抗炎因子IL-10,TGF-β,发挥抑制炎症反应作用,从而抑制脓毒症性心肌病的发生发展。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R459.7;R542.2
【图文】：

防御病原体入侵的第一道防线。TLR 是单通 I 型跨膜蛋白，其特征在于细胞外多个富含亮氨酸的重复序列（Leucine-rich repeats, LRRs）和细胞内单个 Toll/白细胞介素-1 受体（Toll/interleukin-1 receptor, TIR）结构域，其与白介素-1 受体家族成员的胞内结构域同源，指导核转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，从而诱导促炎细胞因子和趋化因子的产生。在小鼠和人类中共发现 13 个 TLRs 的旁系同源物，其中在小鼠中鉴定了 12 个 TLR 家族成员，在人类中鉴定了 10 个[169]。各种 TLR 通过识别不同病原体相关分子模式（pathogen-associated molecuLar pattern, PAMP）来检测不同的病原体（图 1.1）。研究发现脂肽和革兰氏阳性细菌的其他成分与 TLR1 或 TLR6 一起激活TLR2；LPS 可以激活 TLR4；TLR5 识别鞭毛蛋白；TLR3 识别 poly I：C 和双链 RNA（dsRNA）类似物；TLR9 识别未甲基化的 DNA 和 CpG-寡脱氧核苷酸（CpG-DNA）；单链 RNA 及其合成类似物可以激活 TLR7。TLR8，TLR10（仅存在于人类中）和TLR11-13（仅存在于小鼠中）的配体仍然未知。

TLR信号传导[170]

Toll样受体信号通路[171]

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本文编号：2773868