治疗阿尔兹海默症的多功能分子设计

发布时间：2020-04-14 17:30

【摘要】：阿尔兹海默症(AD)是一种很严重的神经退行性疾病,它通常伴随着严重的记忆丧失,认知和学习障碍以及行为能力损伤。我国人口老龄化进程加快,AD患者数量居世界首位。淀粉样蛋白级联假说是关于阿尔兹海默症最重要的假说之一。该假说认为Aβ聚集体在阿尔兹海默症进程中发挥了重要作用,但是基于该假说的药物包括抗体和小分子药物临床试验效果不佳。Aβ可能在AD初始阶段发挥了很重要的作用,同时与下游神经炎症有关。相关研究表明Aβ聚集体可以作用于大脑中的免疫细胞,激活固有免疫反应,所以目前认为免疫系统介导的神经炎症可能在AD的病理进程中发挥了重要作用。可溶性的Aβ寡聚体和Aβ纤维均可以激活大脑中小胶质细胞的NLRP3炎症小体通路,进而释放出IL-1β和IL-18等炎性因子。因此,发现能够对这些Aβ聚集体进行调控同时可以有效抑制NLRP3介导的炎症反应的化合物成为治疗阿尔兹海默症的重要方向。本文基于淀粉样蛋白级联假说、金属离子稳态和炎症小体概念设计并合成了多功能化合物HBM。荧光光谱实验证明HBM可以与Aβ聚集体有效结合,可见紫外光光谱和荧光光谱结果表明HBM可以与Cu2+和Zn2+有效结合。比浊度实验、THT荧光实验、ANS荧光和透射电镜实验表明HBM改变Aβ聚集状态,抑制富含β-折叠聚集体的形成,同时分解已经形成的β-折叠聚集体。HBM也可以有效延缓CL4176线虫的瘫痪。Western blot和ELISA实验结果表明HBM抑制了THP-1细胞中炎症小体的激活。AD小鼠模型实验表明HBM可以提高AD小鼠的认知能力和记忆能力,同时降低AD小鼠大脑中的Aβ聚集体和IL-1β水平。综上所述,本文设计并合成了多功能分子HBM,其降低了Aβ 聚集体的毒性,同时抑制Aβ聚集体激活的NLRP3炎症小体,体现了多靶点治疗阿尔兹海默症的效果。
【图文】：

逡逑１．２邋ＡＤ病理学特征逡逑基于之前ＡＤ的相关研究，ＡＤ的主要病理特征为（图１．１）：邋１、淀粉样蛋逡逑白斑块沉积２、金属离子紊乱３、自由基引起氧化损伤４、神经元损逡逑伤和神经递质减少［９］；邋５、Ｔａｕ蛋白和yL经纤维缠结［１Ｑ］。其中最主要的两个病理逡逑特征：一是大脑皮层和海马区的老年斑，其主要由片淀粉样蛋白（ＡＡ）在神经逡逑元外沉积形成；二是过度磷酸化的Ｔａｕ蛋白在细胞内组成的神经纤维缠结逡逑ＮＦＴ［ｎ］。很多证据表明Ａｙ？蛋白和Ｔａｕ蛋白两种异常聚集蛋白在阿尔兹海默症病逡逑理进程中的作用至关重要。逡逑１逡逑

逦第一章逡逑生成途径（图１．３）。逡逑ａ－分泌酶逡逑１８逦６８７邋１逡逑１邋ＨＢｆｅ逦ＡＰＰｓ－ａ逦Ｃ８３逡逑６８８逦７１１／７１３逡逑Ｐ３邋ＡＩＣＤ逡逑Ｉ逡逑ｆ分泌酶逡逑／３－分泌酶逡逑１８逦６７１Ｉ逡逑＂ａｐｐｓ－／３邋ｆｌＨＢＨＨＩ邋ＩＢ邋ｅｇｇ逡逑６７２逦７１１／７１３逡逑Ａ／３４０／４２邋ＡＩＣＤ逡逑ｔ逡逑分泌酶逡逑图１．３ＡＰＰ加工产生Ａ／？和其他肽片段（Ｃ８３、Ｃ９９和ｐ３）示意图逡逑（１邋）非淀粉样蛋白生成途径：ＡＰＰ首先在第６８７个氨基酸处被分泌酶水逡逑解为两段，生成胞外的ＡＰＰｓ－ａ多肽链和位于细胞膜ｈ的Ｃ８３多肽链。然后Ｃ８３逡逑多肽链在７１１位或者７１３位处被分泌酶水解，产生处子？细胞内的ＡＩＣＤ链（ＡＰＰ逡逑ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ邋ｄｏｍａｉｎ）和邋ｐ３邋多肽链。逡逑（２）淀粉样蛋白生成途径：ＡＰＰ在第６７１个氨基酸处被户－分泌酶水解为胞逡逑外域ＡＰＰｓ－／ｊ多肽链和位于细胞膜上的Ｃ９９多肽链。而后，Ｃ９９多肽链在第７１１逡逑位或者７１３位处被；ｒ分泌酶水解，生成处子胞内的ＡＩＣＤ链的同时释放出有３９－４３逡逑个氨埅酸片段纟丨〖成的Ａ／ｙ肽段。Ｈ尔兹海默症患者大脑屮Ａ／ｙ４０所占比例达到逡逑９０％，而Ａ／Ｗ２只有１０％。Ａ／；／４２与Ａ／Ｍ０相比只在碳端多两个氨基酸，但却更容逡逑易聚集，，表现出更大的神经毒性。逡逑在健康人体中，产生的Ａ／ｙ存在着动态平衡。人体中存在多种可以降解Ａ／ｙ逡逑的酶
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1

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本文编号：2627532