纳米前药载体的构建及其基于ROS的“顺序诱导”协同抗肿瘤研究

发布时间：2020-05-01 14:23

【摘要】：据统计,每年都有数以千万的人死于癌症。传统的治疗方法存在治疗不彻底,毒副作用大等问题。为了解决这些问题,研究了纳米药物输送系统用于有效的药物输送。活性氧(ROS)在肿瘤治疗中有广泛的应用,化学动力学疗法在没有额外的能量刺激下,利用Fenton反应将毒性较低的过氧化氢转化为剧毒的羟基自由基来引起细胞凋亡。因此,本论文基于肿瘤内微环境的变化来设计ROS响应性纳米粒子,运用化学动力学疗法来实现顺序诱导过程。具体内容包括:(1)设计并合成了两个两嵌段分子mPEG-AcMH和PAsp-AcMH,通过自组装形成初级胶束,并进一步聚集成纳米颗粒促进药物共递送。正电荷的氮芥前药通过静电作用吸附在PAsp段,β-拉帕醌通过疏水作用包覆于初级胶束核层内。纳米粒子通过胞吞进入肿瘤细胞,溶酶体中的弱酸环境使缩醛键被破坏,导致纳米粒子分解并释放氮芥前药和β-拉帕醌。β-拉帕醌在醌氧化还原酶1的作用下诱导产生大量的H_2O_2,氮芥前药在H_2O_2的诱导下被活化分解为氮芥进而诱导肿瘤细胞凋亡。透射电镜(TEM)测得该纳米粒子尺寸在100 nm左右。细胞实验证明氮芥前药和β-拉帕醌单独使用时在一定浓度范围内几乎没有毒副作用,而联合使用时有良好的效果;动物实验进一步证明了该纳米粒子有良好的抗肿瘤效果。(2)设计并合成了一种三嵌段分子mPEG-PAsp-AcMH,进而将其与葡萄糖氧化酶和表面带负电的Fe_3O_4通过静电作用自组装形成多酶纳米催化剂。多酶纳米催化剂进入肿瘤细胞后AcMH的缩醛键被破坏,导致多酶纳米催化剂崩解并释放葡萄糖氧化酶和Fe_3O_4。葡萄糖氧化酶催化葡萄糖产生大量的H_2O_2,而Fe_3O_4通过Fenton反应催化H_2O_2,在肿瘤细胞的酸性条件下产生·OH诱导肿瘤细胞凋亡。由于Fe_3O_4在中性和酸性环境下表现出双酶催化特性,这种设计大大减少了毒副作用和对正常组织的损害。透射电镜(TEM)测得该多酶纳米催化剂平均尺寸在150 nm左右。体外细胞实验证明葡萄糖氧化酶和Fe_3O_4单独使用时几乎没有毒副作用,而联合使用时有良好的抑制肿瘤细胞效果。
【图文】：

图 1-1 纳米材料的细胞摄取途径[26]当纳米粒子进入血液循环体系后，血液中的血浆蛋白会与其结合，进而在血液循环中会被巨噬细胞吞噬，，从而引起药物在肝等器官内的浓度增大[24,25]。为了使纳米粒子在血液中存在更长的时间，必须防止他们被吞噬细胞捕获。网状内皮

图 1-2 含有抗癌剂 17-AAG 和光敏剂 IR 820 的温敏脂质体在细胞内的释放过程[34.2 pH 响应型纳米载体一些病理状态的组织与正常组织的 pH 不同，正常血液 pH 值约为 7.4，的细胞外 pH 值可低至 5.7（尽管平均值为 6.8-7.0）。部分原因在于肿
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R73-36;TB383.1;TQ460.1

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本文编号：2646739