胃癌靶向药物特拉替尼的合成工艺开发

发布时间：2020-05-04 06:00

【摘要】：特拉替尼是一种强效的VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶抑制剂,该药可以作用于血管内皮生长因子(VEGF)及受体VEGFR-2;同样可以作用于人血小板源生长因子(PDGF)及受体PDGFR-β、c-Kit,从而抑制肿瘤的生长,诱导癌细胞凋亡。特拉替尼在国际上处于Ⅱ期临床开发阶段,作为与卡培他滨、顺铂联用的靶向抗癌药物,用于晚期未经治疗的胃癌的一线治疗。迄今为止,特拉替尼已累积对超过300例患者进行了共七项Ⅰ、Ⅰb期和Ⅱ期临床研究,是一种正处于开发阶段的选择性较强的VEGF抑制剂,患者服用此药物能够实现对预期靶点进行持续、长期的抑制。本文主要研究了特拉替尼合成工艺的开发,通过小试研究,摸索出合成路线及最佳反应条件。再经过克级到公斤级中试放大研究,继续优化各步工艺参数及后处理方式,最后对得到的终产品特拉替尼进行结构表征。本论文经查阅国内外相关文献和报道,设计了一条较为合理的工艺路线:以吡啶-2,4-二羧酸、呋喃-2,3-二甲酸、4-氯苯胺盐酸盐为起始物料,经酯化反应、酰胺化反应、肼解反应、氯代反应、亲核取代反应、酯还原反应、成盐反应等九步反应得到特拉替尼成品。通过小试研究打通其合成路线,并详细考察每个反应步骤的工艺参数,其中包括反应物料的投料比、反应溶剂的选择、反应温度、反应时间、后处理方法、精制体系等,汇集优化后的工艺参数形成一条操作简单、条件温和、可用于放大生产且最终产品纯度高达99.5%的合成路线。为了达到连续性生产的目的,我们将化合物3、化合物4、化合物5、化合物7合成并为一个连续的工序,并对化合物7进行中间体检测控制;同时将化合物9、化合物10合成也并为一个连续的工序,并对化合物10进行中间体检测控制;化合物11、化合物12的合成作为第三、第四个工序,并作为中间体进行控制;特拉替尼的合成作为最后一个工序。中试研究过程中,根据小试摸索的工艺参数进行研究及验证,优化工艺发大步骤,通过克级到公斤级放大实验过程中实验数据的累积,获得一条安全环保、操作简便、参数易于控制、产品纯度高的特拉替尼合成路线,为日后产品工业化生产提供数据支撑。最终所得特拉替尼粗品,经异丙醇精制后的产品质量符合药用标准。精制后的产品纯度为99.5%,未知单杂在0.1%以下,中间产品及特拉替尼经过红外、紫外、高分辨质普、核磁共振氢谱、碳谱等表征手段进行了确认,结构一致。
【图文】：

胃癌靶向药物特拉替尼的合成工艺开发

特拉替尼的萦外光语c}:.tmtc}tcua

高效液相色谱,紫外光谱,纯度,面积归一化法

Ｔｏｔａｌｓ邋：逦１７４８．０２３０５逦２１７．＾７７２２逡逑图４－１特拉替尼纯度ＨＰＬＣ图谱逡逑由高效液相色谱图（图４－１）得出，在该测定条件下的保留时间为１９．６ｍｉｎ，用于结构逡逑确证的样品面积归一化法纯度为９９．８９％
【学位授予单位】：扬州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.6

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