雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮和19-去甲-4-雄烯二酮的合成新方法

发布时间：2020-05-12 00:51

【摘要】：甾体激素类药物是仅次于抗生素的第二大类药物,是临床上不可或缺的一类重要药物。雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(Estra-4,9-diene-3,17-dione),也称为甲基双烯双酮(Estradienedione),是制备米非司酮、地诺孕素等药物的重要中间体;19-去甲-4-雄烯二酮(19-nor-4-androstenedione),也称为甲基双酮(Norandrost enedione),是制备炔诺酮、苯丙酸诺龙等药物的重要前体。目前,国内外对上述药物的需求量逐年增加,具有非常广阔的市场前景。本文对雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮、19-去甲-4-雄烯二酮的合成方法进行了总结并设计路线,选取相对简单的原料和操作性强的合成路线,主要是以A环降解物((6aR,9aR)-6a-甲基八氢环戊二烯并[f]色烯-3,7(2H,8H)-二酮)为起始原料,通过多步化学反应合成上述两种药物,并对其路线进行了优化设计和相关问题的讨论,以适用于工业大规模生产。雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的合成:以A环降解物为起始原料,经格氏反应、氧化、闭环、脱保护、再闭环的路线合成了雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(1),总收率58.4%。19-去甲-4-雄烯二酮的合成:以A环降解物为起始原料,经格氏反应、氧化、闭环、还原、脱保护、再闭环的路线合成了19-去甲-4-雄烯二酮(2),总收率59.6%。在合成过程中对工艺进行了优化和改进,并对其中的重要步骤作出了相应的分析研究以适合工业化生产。同时对中间产物和目标产物都经过核磁共振和高效液相色谱确定了结构和纯度。
【图文】：

17-二酮和19-去甲-4-雄烯二酮的合成新方法3图1.1 甾体系统1.3 甾体的发现和研究历史1775 年，英国医师及植物学家威廉.威瑟灵（William Withering）发现干燥的洋地黄叶（Digitalis leaf）对治疗风湿浮肿等疾病具有非常好的效果，并于 1785年发表了有关于服用洋地黄的影响和毒性的临床试验报告论文《An Account ofthe Foxglove and some of its Medical Uses》。威瑟灵通过对 156 名心力衰竭引起浮肿的病人进行观察和治疗，发现使用开花前采集的紫花洋地黄叶研成的粉剂，具有显著的治疗效果[8]。这是最早记录并使用甾体化合物治疗疾病，被认为是现代治疗学的开端。1769 年，法国科学家德拉萨尔（Poulletier de laSalle）从胆汁中发现了一种类脂质物质，，1815 年法国化学家谢弗勒尔（Michel Eugène Chevreul）将它命名为胆固醇（Cholesterol）。1875 年，德国下莱茵省斯特拉斯堡大学的药理学教授施米德贝格（OswlaidSchmiedeberg）分离得到了洋地黄毒苷的纯品

熔点：131～134oC沸点：466.5oC图1.2 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的化学结构雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是口服活性合成代谢雄激素类固醇（AAS），它被认为是二烯酮的激素原。该药物于 2010 年 1 月 4 日在美国成为受控物质，根据美国“受控物质法”被列为附表 III 合成代谢类固醇。雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是合成米非司酮、地诺孕素、曲美孕酮、醋酸乌利司他等药物的重要中间体。采用以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮来合成上述药物的路线简单，收率高，市场需求较大。
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：O657.72;TQ463

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本文编号：2659348