多功能微纳药物载体制备与药物递送的应用研究

发布时间：2020-05-21 18:06

【摘要】：癌症在我国乃至世界范围内都是人类健康的最主要敌人之一,其发病率也在日益增加。目前常用的癌症治疗方法并不能提供令人满意的治疗效果,且存在特异性低、毒副作用强、复发率高等缺陷。因此我们针对不同癌症治疗方案对药剂的缓释及突释的不同要求,设计开发了不同的多功能微纳载药系统,并采取多项实验手段表征其性能,建立多种生物学平台用于对比传统化疗药剂,以验证其应用于癌症治疗的可行性。我们首先设计了可持续释放紫杉醇药物的固体脂质微颗粒(PTX-SLMPs)载药系统,并建立活体小鼠药物代谢动力学、细胞毒理学等模型以验证其缓释效果。药物制备采用经过优化的同轴电雾化方法,产物粒径1.76±0.37μm、包裹效率高达94.73%。体外细胞毒理研究结果表明,PTX-SLMPs对SKOV-3卵巢癌细胞的杀伤作用相对于传统化疗药物Taxol有明显提升。体内药代动力学研究中,我们对Wistar大鼠腹腔注射PTX-SLMPs并分析血液采集样本,结果确认了PTX-SLMPs组紫杉醇被循环系统吸收速率更慢,意味着PTX-SLMPs在腹腔中存留并释放紫杉醇时间更长。上述实验结果可以证明壳核结构PTX-SLMPs能够增强化疗药物的缓释性,在多类肿瘤而不仅仅是卵巢癌的治疗中具有技术潜力。与此同时,我们又设计了携带紫杉醇的复合微颗粒(PTX-Hyb-MPs)载药系统,并建立体外细胞摄取、小鼠异种移植瘤等模型以验证其被动靶向性、癌症治疗效果。我们同样利用同轴电雾化技术一步到位地批量生产粒径大小可控、粒径分布均匀、包封率高(92.17±6.9%)、壳厚可调节的PTX-Hyb-MPs。我们使用透射电子显微镜和共聚焦荧光显微镜确认产物的多层结构,用流式细胞术和共聚焦显微研究磷脂膜对细胞吞噬的强化。为对比产物与传统药物递送疗法的抗肿瘤效果,我们建立了体外SKOV-3卵巢癌模型与小鼠体内移植瘤模型。我们的研究结果表明,PTX-Hyb-MPs拥有药物释放缓慢持续、释放性能可控、癌细胞亲和力提高、药物摄入增强、毒副作用减小等优点,可作为治疗卵巢癌或其他组织恶性肿瘤被动靶向局部给药的潜在新型药剂。为实现肿瘤部位可控靶向、可控释放的特异性治疗,我们更是设计了携带阿霉素的磁性脂质体-PFC微泡(DOX-ML-MBs)复合载体系统,并建立微流控人工器官、小鼠体内荧光示踪等模型验证其超声响应和磁响应性。阿霉素与粒径5-10 nm的氧化铁纳米颗粒(MN)包裹于纳米脂质体中,通过自组装方式与全氟化碳(PFC)微泡共价缀合,每一步的产物都经过系统地表征其尺寸、磁性和药物携带效率等。我们发现,DOX-ML-MBs即使在小剂量下也能高效杀死BxPc3和Panc02胰腺癌细胞。此外,通过静脉途径对小鼠递送DOX-ML-MBs,并在贴近外部磁铁的目标区域进行超声刺激,可以使药物大量聚集在该位点。研究结果证明了我们设计开发的DOX-ML-MBs在定向递送和可控释放中的潜力,可以为胰腺癌治疗以及任何需要可激发靶向给药的情况提供新思路。以上各项工作成果表明,多功能微纳载药系统相对于传统化学治疗在药剂缓释性、可控性、治疗效果、毒副作用等方面有着不可比拟的优势,能够为癌症治疗提供更丰富、更有效的治疗方案。
【图文】：

癌症,世界各国

世界范围内，癌症是人类健康的最主要威胁，每三人中就有一人饱受癌症折逡逑磨。尽管癌症往往与工业化、高收入、西方国家等标签联系在一起，，但如今也在逡逑中低收入国家流行起来。根据世界卫生组织２０１５年统计，最新ＧＬＯＢＯＣＡＮ邋２０１８逡逑资料显示，数据覆盖的所有国家中，癌症是绝大多数国家（包括我国）０－６９岁人逡逑群的头号或二号杀手，另外少部分国家的三号或四号杀手（图Ｕ）。全世界每逡逑年死于癌症人数达到９６０万，每年新增超过１８００万癌症病例，这一数据到２０２５逡逑年将超过２０００万。中国在过去一年新增癌症患者数量与死于癌症人数均超过世逡逑

癌症,占比

逡逑界总数的四分之一（图１．２），每年新增发病率男女分别为３．０１％和２．５３％，远逡逑高于世界平均２．０８％和１．６６％，癌症已严重影响我国人民幸福生活。逡逑Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ逦Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ逡逑巧邋Ｓ？逦Ａｆｒｉｃａ逡逑５．８邋／0逦７．３％逦Ａｍｅｒｉｃａｓ逡逑Ｅａｔｔｅｍ逦Ｍｉｄｄｌｅ邋ｒａ＊Ｊ？ｒｎ逦１４逦４％逡逑伽你，ｎ＇邋Ｉ邋ＩＳｏｕＶｗｒｎ逡逑＾逦Ａｍｅｒｉｃａｓ逦Ｎ0ｆ，ｈｅｒｎ邋＇逦Ｃｅｎｔｒａｌ逡逑栜：兼逡逑Ｏｃｅａｎｉａ逦ｃＳＺ逡逑Ｗｅｓｔｅｒｎ邋１４％逡逑１８．１邋ｍｉｌｌｉｏｎ逦９．６邋ｍｉｌｌｉｏｎ逡逑ｎｅｗ邋ｃａｓｅｓ逦ｄｅａｔｈｓ逡逑图１．２世界各地区癌症发病与死亡占比逡逑１．１．２癌症常见特征及其病理生理学逡逑想要确定每例癌症的具体病因根本不切实际，不过大致可归纳为三大类：物逡逑理致癌（紫外辐射、电离辐射等）；化学致癌（石棉、苯并芘等超过八百种化学逡逑品）？，生物致癌（真菌、病毒、细菌等）。逡逑在正常生理条件下，任何物理、化学或生物因素致使器官组织损伤后，抗肿逡逑瘤活性的局部抑制会保证组织损伤修复的正常进行。为防止增殖细胞受损，这种逡逑抑制作用会激活损伤部位的免疫反应
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.4

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