酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼的合成工艺研究

发布时间：2020-06-12 03:44

【摘要】：盐酸帕唑帕尼,化学名5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐,是当前抗癌药的研究热点。本文总结并优化了帕唑帕尼的合成路线。新工艺以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑为起始原料,经氮甲基化、还原、亲核取代、二次氮甲基化、二次取代等五步反应制得目标产物帕唑帕尼,其中两步氮甲基化反应采用未见报道的新工艺----DMC/TBAB体系,并将还原反应和亲核取代反应采取“一锅法”完成,同时对各步反应条件进行了优化,使新工艺总收率达到69.0%(文献收率32.3%),产品纯度大于99.9%。目标化合物的结构已经过MS、NMR、HSQC、IR、UV、和DEPT-135°等分析方法的确证。优化后各步工艺条件为:氮甲基化反应,3-甲基-6-硝基-2H-吲唑、TBAB、DMC、碳酸钾的摩尔配比为1.0:2.7%:2.0:3.0,收率92.0%,纯度≥98.0%;还原反应,化合物4、乙醇、5%钯炭的摩尔配比为1.0:26.6:0.5%,反应压力0.4MPa,反应温度50~55℃;亲核取代反应,化合物5、1,2-二氯嘧啶的摩尔配比为1.0:1.2。将还原反应和亲核取代反应采取“一锅法”后,反应操作更简便,产物收率得到明显提高,两步收率达87.0%,纯度≥98.0%;二次氮甲基化反应,化合物6、TB AB、DMC、碳酸钾的摩尔配比为1.0:2.7%:2.0:3.0,其精制条件为,化合物7、乙醇与水的重量比为1.0:2.8:2.8,收率为90.0%,纯度≥99.8%;二次取代反应,化合物7、5-氨基-2甲基苯磺酰胺、异丙醇的摩尔配比为1.0:105.0%:38.3,反应温度为80-85℃,收率95.8%,纯度≥99.9%。
【图文】：

盐酸,甲基化

Figure 1.1 Pazopanib hydrochloride内外合成研究情况介绍阅可知[33-51]，帕唑帕尼的合成路线根基苯胺为起始原料，通过硝化、成环个步骤的反应合成目标产物；另一类是甲基化、还原、取代、甲基化和取代方法在操作步骤的繁琐程度、反应时面都有改善的空间。的三条路线优缺点总结如下：等在中国医药工业杂志上报道帕唑帕

路线图,路线

图 1.2 路线一Figure 1.2 Synthetic route 1路线一的优点：该路线对化合物 2 和化合物 5 的反应条件以及重结晶条件进行了优化，并将收率提高到了 75.3％。在制备化合物 4 时，用碘甲烷代替了污染严重的硫酸二甲酯和价格不菲的三甲基氧摀四氟硼酸盐，简化了操作，该步收率为 87.6%。七步总收率 27.7%。路线一的缺点：其使用的试剂氯化亚锡和碳酸铯为剧毒化学物质以及高污染试剂，不适合作为生产使用。路线二：Harris P. A.，Boloor A.，Cheung M. 在 J.M.C.上报道帕唑帕尼的合成[36]，路线见图 1.3：路线二的特点分析：以邻乙基苯胺为起始原料，，经硝化、成环、硝基还原、
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.6

【参考文献】