滴通鼻炎喷涂凝胶剂药学部分研究

发布时间：2020-06-19 19:22

【摘要】：目的:在耳鼻喉科疾病中,鼻炎发病率较高,治愈困难。传统中医理论认为,此病由肺、脾、肾、胆亏损和外感风邪所致。滴通鼻炎喷涂凝胶剂由滴通鼻炎水改剂型而来,原处方收载于卫生部颁药品标准,其具有清热祛风,宣肺通窍的功效,临床用于鼻窒、鼻鼽、鼻渊等症。本课题拟优化滴通鼻炎喷涂凝胶剂的提取工艺,筛选稳定、合理的制备工艺,建立其质量控制方法,并进行鼻黏膜毒性初步评价,为后期药物新制剂的研发奠定基础和提供试验依据。方法:1.采用单因素试验,以挥发油提取量为指标,优选芳香水提取的最佳提取工艺;以干膏率、黄芩苷和盐酸麻黄碱含量作为评价指标,优选水提的最佳工艺;并通过验证试验,确定最优提取工艺。2.采用单因素试验和星点设计-效应面试验,以凝胶温度、凝胶长度、凝胶粘度和凝胶脱水状况为考察指标,优选最佳处方;并通过验证试验,确定最佳辅料比例。3.采用无膜溶出法进行体外释放度试验,测定指标成分药物累积释放率和溶蚀率;为探讨滴通鼻炎喷涂凝胶剂释药机制,对黄芩苷、盐酸麻黄碱、咖啡酸的释药行为拟合数学模型进行分析。4.质量标准研究:主要开展性状、鉴别、检查、含量测定等项目的研究。采用薄层鉴别的方法对蒲公英、黄芩、麻黄、石菖蒲、白芷、苍耳子等六药味进行鉴别;参照《中国药典》(2015版)对pH、装量差异、每瓶总喷次、每瓶主药含量、微生物限度进行检查;采用高效液相色谱法对黄芩苷和盐酸麻黄碱进行含量测定,并初步制订其含量限度。5.采用肉眼观察和HE染色方法初步评价本品的鼻黏膜毒性,通过打喷嚏试验,考察其宏观刺激性;观察大鼠体内气管、支气管、肺等组织、器官并判断其毒性;分析鼻黏膜损伤程度和恢复程度。结果:1.制备工艺:白芷、苍耳子、细辛、石菖蒲、辛夷、麻黄加10倍量水水蒸气蒸馏,收集馏出液约200 mL备用,药渣与蒲公英、黄芩加20倍量水煎煮二次,每次1.5 h,上述试验均需补充吸水率,分别为168.88%、174.63%。合并煎液,滤过,滤液浓缩至稠膏状(密度1.10-1.35 g/mL),加乙醇四倍量,搅匀,静置过夜。取上清液回收乙醇,加入白芷等蒸馏液,备用。采用单因素试验确定处方辅料浓度范围;采用星点设计-效应面试验,以凝胶温度、凝胶长度、凝胶粘度和凝胶脱水状况为考察指标,优化处方工艺。综合评分结果表明最佳处方比为泊洛沙姆407(P407):泊洛沙姆188(P188):甘油为20:3:5。最佳制备工艺:200 g P407,30 g P188,50 mL甘油,2 g苯甲酸钠,pH 5.5-6.5,储备药液,加水至1000 mL,分装,即得。2.成品采用无膜溶出法进行药物体外释放行为试验,结果表明药物累积溶蚀率与释药率有较强的线性关系;黄芩苷和盐酸麻黄碱体外释放最符合一级动力学方程,咖啡酸最符合Higuchi动力学方程,说明三种有效成分的释放方式以溶蚀为主,以扩散为辅,具有缓释特征,可达到缓释长效的作用。3.建立质量标准(草案):蒲公英、黄芩、麻黄、石菖蒲和白芷的薄层色谱鉴别专属性良好,不受其它成分的影响,可纳入质量标准;含量测定结果显示黄芩苷和盐酸麻黄碱的线性关系良好,重复性、稳定性、专属性均良好。本品每1 mL含黄芩以黄芩苷(C_(21)H_(18)O_(11))计,不得少于0.15 mg;本品每1 mL含麻黄以盐酸麻黄碱(C_(10)H_(15)NO·H Cl)计,不得少于0.09 mg。4.鼻黏膜毒性初步评价:利用打喷嚏次数判断大鼠鼻腔刺激性,结果发现对大鼠的鼻腔有一定刺激性,但停药30 min即可恢复正常。肉眼观察气管、支气管和肺部,均未出现红肿、充血等现象。HE染色的结果表明,本品对大鼠鼻黏膜有轻微损伤,停药7天后,除阳性组黏膜固有层可见腺管上皮细胞发生轻度空泡变性,黏膜上皮细胞发生变性、坏死,固有层有充血、出血现象外,其余各组均可恢复正常。综上,本品局部应用毒性较小,安全性较高,值得深入研发。结论:试验结果表明,滴通鼻炎喷涂凝胶剂的制备工艺合理可行,并具有一定的缓释特征,所建立质量标准(草案)可控制其质量。本品对气管、支气管、肺等组织、器官无毒性,对鼻黏膜的轻微刺激具有可逆性。本品毒性较小,停药可恢复,安全性较高,值得深入研发。
【学位授予单位】：西南交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【图文】：

曲面图,等高线图,交互作用,曲面

: P<0.05 表示具有显著差异，P<0.01 表示具有极显著差异。3.4.4 响应面和等高线分析利用 Design-Expert 8.0.6 软件分别对响应面和等高线进行绘制，得出星点试验的三维效应面图和二维等高线图。结果见图 2-2、2-3、2-4 所示。

曲面图,交互作用,甘油,等高线图

图 2-3 P407 与甘油等高线图与交互作用曲面图 2-4 P188 与甘油等高线图与交互作用曲面响应面图可以直接看出各因素之间的交互作用，用 Design-Expert 软件分析数据可以得到有关温敏凝胶处方辅料各因素之间交互作用的响应曲面图。响应面曲线图

【相似文献】