抗心衰药物LCZ696药物杂质的合成

发布时间：2020-06-27 14:21

【摘要】：LCZ696是由沙库必曲与缬沙坦按照1:1的等摩尔比例,通过共结晶的方式结合而成,是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物,相比现有心衰药物具有非常明显的治疗优势。然而在LCZ696的工艺生产和存储过程中,会发生一些副反应,产生一些杂质。药品的纯度及质量可能会受到这些杂质的影响,药效会大幅度降低。所以对LCZ696药物进行杂质研究是一项十分迫切和重要工作。本文主要通过设计合理的合成路线,定向高效得合成了LCZ696药物的三个药物杂质,为LCZ696药物的质量控制提供符合企业要求的药物杂质对照品,即RC4:双[4-(((1S,3R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-异丙氧基-3-甲基-4-氧代丁基)氨基)-4-氧代丁酸]钙;RC5:(2R,4S)-4-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-2-甲基-4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)丁酸;RC33:(2S,4R)-4-[([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸异丙酯。这三个药物杂质均可通过原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸进行定向合成。RC4的合成路线为以(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸为原料,通过一锅法同时进行脱去N-Boc保护基与酯化反应,然后与丁二酸酐发生酰胺化反应,并用氢氧化钠碱化,最后用Ca~(2+)交换Na~+,得到最终产物钙盐。RC5的合成路线为以(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸为原料,通过一锅法同时进行脱去N-Boc保护基与酯化反应后,与琥珀酸酐发生分子内酰胺化反应,生成酰亚胺五元环,然后在酸性条件下水解得到最终产物RC5。RC33的合成路线为以(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸为原料,先进行一锅法同时脱去N-Boc保护基与酯化反应后,进行分子内的酰胺化反应后,在NaH作用下,在酰胺N上引入侧链得到最终产物RC33。本文提供了合成LCZ696的三个杂质高效的合成路线,其化合物结构通过了~1H-NMR、ESI-MS和HPLC的表征确认,同时纯度较高,符合企业对杂质对照品要求。
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1
【图文】：

生产过程,药物,储存过程,派嗪

图 1-1-1 药物的生产过程和杂质来源般来说，药物中的药物杂质与药物本身的药物特性有着密不可分质重要来源有三个：（1）在药物的生产过程当中引入药物杂质。用的原料纯度不够高、反应没有进行彻底、产生副产物等情况都会。例如在熊去氧胆酸的生产过程中，对最终品进行检测，检测出了这是因为原料的纯度不够高导致的[6]；在提纯氨苄青霉素的过程中处理除去的情况不同，而存在含量不一样的残留溶剂[7]；在丁胺卡过程中，为了达到纯度要求，最后要使用乙醇作为重结晶溶剂，反重结晶，这样会导致产品残留乙醇[8]。（2）在药物的储存过程当中。药物在储存过程中，会因受湿度、空气、温度、阳光等的影响而例如，如果将甘汞放置较久或保存的条件不当，可能会导致其分解汞；依那普利药物结构中含有酯基，可以在空气中水解，而后可以成二酮派嗪[10]。（3）因为别的缘由而引入药物杂质。列如放射性

药品,情况,药品注册

第一章前言关系。随着科技的进步、科学知识的大范围普及，人们认识到，药品在上市必须要进行质量监控、安全性考察以及药学效能的评价。控制药物杂质的含量是控制药物质量的前提。药物杂质通常与药品的安全性密切相关，并且在有些情况下会和药物的科学效能也有关连[12]。因此，药物的杂质研究愈来愈受到药物开发工作者的瞩目。随着最近几年医药市场的飞速发展，我国新药的研发、仿制等相关工作也来到了一个全新的发展时期。近年来国家对药物安全性的注重程度越来越大，逐步提高了对药物注册、审批的把控力度。2016 年 3 月 4 日，《化学药品注册分类改革工作方案》开始实施，通过调研药智数据库，如图 1-1-2 所示，国家食品药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）在 2016 年共承办3636个新的药品注册申请，因为受到药品注册新政的影响，同比减少了55.2%。此中，化学药品的数量下降幅度最大。

【参考文献】