生物催化合成6,7-双甲氧四氢异喹啉类生物碱的研究

发布时间：2020-07-08 09:59

【摘要】：四氢异喹啉(Tetrahydroisoquinoline,THIQ)分子支架是一类重要的结构单元,通常可分为简单异喹啉类,苄基异喹啉类,原小檗碱类,吗啡类等20余种,广泛存在于天然生物碱和合成类似物中,并表现出优异的生物活性及药用价值,具有抗肿瘤活性和抗菌活性,抗心律失常及神经系统疾病等。其中一些四氢异喹啉类生物碱如黄连素(盐酸小檗碱)及治疗膀胱活动过度症的索非那新等已被临床应用。目前合成四氢异喹啉类化合物的方法主要有小分子催化,金属催化及动力学拆分。但是由于反应条件苛刻、金属配体昂贵、立体选择性差、对环境不友好以及光学纯度不高等问题,限制了其在工业生产的应用。酶法催化亚胺底物不对称还原制备手性胺化合物,具有高效性、环境友好性、经济效率高等优点,已经获得学术界及工业界越来越多的关注。本文研究的亚胺还原酶(IRED)是一类NADPH依赖的能够将亚胺底物还原成手性胺的一类氧化还原酶,在合成环状手性胺效果明显,优于动力学拆分及去消旋化。然而C1-芳基取代的二氢异喹啉由于空间位阻较大,柔性差,使得利用亚胺还原酶进行不对称催化还原面临巨大的挑战。本研究合成了五个文献已经报道的亚胺还原底物,基于前期构建的100个亚胺还原酶库进行了催化效率、酶活性、动力学数据及立体选择性的筛选,成功找到了可以催化还原空间位阻较大的环状亚胺底物的亚胺还原酶,经过分子对接模拟及蛋白序列分析,对活性口袋附近关键氨基酸进行突变,改造后的亚胺还原酶活性及立体选择性均优于野生菌株,为后续亚胺还原酶的研究提供了重要的工具。成功将该酶库应用于不对称催化合成大位阻的C1-芳基四氢异喹啉类化合物和更大位阻的6,7-双甲氧取代-C1-芳基四氢异喹啉类化合物,为合成这类重要的药物中间体提供了更为高效环保的策略。
【学位授予单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1
【图文】：

手型,天然产物,结构单元,药物

上海应用技术大学硕士学位论文第1第一章：前言1.1 手性胺简介胺是氨分子上的氢原子被取代一个或多个后形成的一类化合物，按照被取代子的数目，可分为 CH3CH2NH2伯胺（一级胺）、(CH3CH2)2NH 仲胺（二级胺(CH3CH2)3N 叔胺（三级胺）和(CH3CH2)4N+季胺（四级胺）。胺作为有机合成中的化学中间体之一，广泛用于生产精细化学品，合成天然产物，农用化学品，聚颜料染料及工业生产中[1-4]，但这些重要的胺化合物并不容易获取。手性胺是氮原手性碳原子连接的一类胺化合物，据统计，约有 40% 的手性药物中均含有手性单元[5]。图 1.1 列举了常见的含有手性胺骨架结构的药物分子。

手性胺,拆分剂

图 1.2 含有手性胺结构单元的农药Figure 1.2 Pesticides containing a chiral amine structural unitenthiavalicarb-isopropyl）是一类针对晚疫病和霜霉病活Spirotetramat）是季酮酸类化合物，该杀虫剂具有持续向内吸传导性能的杀虫剂之一；异丙甲草胺（Methol禾本科草和阔叶草有很好的防效，且高效的异构体为一款新型高效内吸性杀菌剂，可内吸进入植物内，水溶构体为 R 型[8]。常作为拆分剂被应用，图 1.3 列举了常见的几个ylamine（R-(+)-苯乙胺）；(S)-(-)-1-Phenylethylamine（no-1,2-diphenylethanol (1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇。它酸性化合物及一些药用中间体。如 R-(+)-苯乙胺常常被

手性胺,分子催化

大学硕士学位论文性胺有机小分子催化逐渐趋于一项成熟有效的对羰 1.4 列举了一些手性胺催化剂。早在上世纪七十年ol 环化反应[9-11]，L-脯氨酸作为一个简单的天然有对称催化。烯胺可应用于羰基化合物亲核试剂Michael 加成反应、羰基化合物的胺化、氧化、卤代

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