2,3-二氧代吲哚啉-1-N-苯基乙酰胺合成及CDC25B抑制活性研究

发布时间：2020-09-16 09:40

　　 靛红(Isatin,ISA),又名2,3-吲哚二醌,是一种广泛分布于动植物及人体内的重要的天然产物,其在脑内海马等部位有较高的分布,也是龙虾等海洋动物生存所需的内源性活性因子。目前已报道靛红及其衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、神经保护、抗氧化等诸多生物活性,且具有较低的毒性。此外,磷酸酶CDC25B和PTP1B作为肿瘤药物研究的新靶点,其生物学机制也逐渐被揭示。为了寻找生物活性强,毒副作用低的具有抗肿瘤活性的新型Isatin衍生物,本文以取代苯胺为起始原料,设计、合成2个系列共27个Isatin衍生物,对所合成的目标化合物对CDC25B和PTP1B的抑制活性进行了研究,并对其构效关系进行了分析。本研究所合成的化合物分为两个系列:第一系列以取代苯胺为起始原料,经过Sandmeyer合成法得到Isatin结构,再通过与N-氯乙酰基苯胺发生亲核取代反应,经薄层色谱技术(TLC)跟踪检测反应,利用重结晶纯化化合物方法得到了15个Isatin衍生物(4a-4o),并进行了其对CDC25B和PTP1B抑制活性的评价;第二系列以我们先前研究的生物活性较好的先导结构6-溴代靛红为目标结构,通过与不同取代的N-氯乙酰基苯胺发生亲核取代反应,经薄层色谱技术(TLC)跟踪检测反应,利用柱色谱以及重结晶纯化化合物方法得到了12个6-溴代靛红衍生物(5a-5p),并进行了其对CDC25B和PTP1B抑制活性的评价。结果显示:在化合物4a-4o中,绝大多数衍生物对CDC25B(IC_(50)=3.2-23.2μg/mL)和PTP1B(IC_(50)=2.7-21.4μg/mL)均有抑制作用。其中化合物4h对磷酸酶CDC25B和PTP1B具有最好的抑制活性,IC_(50)值分别为3.2μg/mL和2.7μg/mL。在细胞毒性活性测试中,化合物4h对Hela、A549和HCT116癌细胞株有较强的细胞毒性。此外,化合物4h在体内的colo205异种移植瘤模型中显示出显著的肿瘤抑制活性。在系列二中,大部分化合物对CDC25B和PTP1B具有一定的抑制活性,其中化合物5k对CDC25B和PTP1B的抑制活性最强,IC_(50)值分别为3.87μmol/L和2.9μmol/L。化合物5k对三种癌细胞株(Hela、A549和HCT116)也表现出较高的细胞毒性活性。此外,化合物5k在体内colo205异种移植瘤模型中显示了有效的肿瘤抑制活性。主要结论:本文在先导化合物靛红的基础上,对靛红母核及其1位N原子上引入了各种取代基团,合成了两个系列的Isatin衍生物,对其对CDC25B和PTP1B的抑制活性做了相关试验,初步评价了其抗肿瘤活性,并探讨了其构效关系;并对活性较好的化合物4h与5k进行了体外和体内抗肿瘤活性评价,为进一步研究新一类的生物活性高、副作用少的抗肿瘤药提供实验理论依据。
【学位单位】：浙江海洋大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：

亚硝基脲类）、抗代谢药物（嘧啶类、叶酸拮抗物）、抗肿瘤抗生素（蒽醌类）、新型分子靶向药物（小分子激酶抑制剂）等，其特异性或非特异性的作用于不同的细胞周期，如图1-2所示。图1-2 不同的抗肿瘤药作用于细胞周期Fig 1.2 Different antineoplastic drugs act on cell cycle

4图1-4 生物烷化剂结构通式Fig 1.4 The general structures of bio-alkylating agents烷化剂是应用最早、最广泛和最大家族之一的抗肿瘤药物。自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中最主要的一类药物。生物烷化剂抗肿瘤的活性主要通过以下几个途径发挥作用：第一，烷化剂将烃基附着在DNA的碱基上，这一过程导致DNA被修复酶打成碎片，烷基化碱基便可阻止DNA的合成，并阻止受损DNA的转录；第二，烷化剂致使DNA受损是通过在DNA内的原子间形成横桥而达到的，即两个碱基被烷化剂连在一起，横桥可以在DNA的一个分子里形成或连结两个不同的DNA分子

程导致DNA被修复酶打成碎片，烷基化碱基便可阻止DN转录；第二，烷化剂致使DNA受损是通过在DNA内的原两个碱基被烷化剂连在一起，横桥可以在DNA的一个分子NA分子，使得DNA不能被分离，复制和转录则不能完成。酸配对错误，导致发生突变，且这样的错误配对不被纠正物及其抗肿瘤机制指能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似。，5-FU，图1-4）是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，地位。甲氨蝶呤（Methotrexate，图1-4）是一种叶酸还原的合成，而后被美国食品药物管理局（FDA）正式批准用对各类型急性白血病均有一定疗效。

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本文编号：2819704