含胍基温敏树枝化共聚物

发布时间：2020-09-17 16:58

　　来自细胞内外生物屏障的显著限制,使得药物在体内精确递送的有效性成为需要克服的关键,这促使人们开拓了大量不同生物运载体系。含胍类细胞穿透肽及其模拟物作为核酸和蛋白质的细胞转运蛋白具有显著优势,不仅对核酸具有良好的亲和力,同时在转运过程中还不会造成明显的膜损伤,但功能单一性却严重限制了其广泛应用。本课题结合烷氧醚类(OEG)树枝化聚合物优异的温度敏感性,以及高密度堆积的树形OEG侧基赋予的独特可逆包络与屏蔽功能,设计合成了一系列含胍基特征的烷氧醚类树枝化共聚物,研究了其作为载体对核酸的包络、控制释放以及细胞转染行为。重点考察了其保护核酸免受酶促降解影响的能力,为改善治疗药物的生物活性和延长其生物利用率提供了新途径。具体内容包括:(1)通过树枝化OEG单体与含胍基单体之间的自由基共聚合反应,设计合成了阳离子型树枝化共聚物及化学组成近似的纳米凝胶。这些共聚物及纳米凝胶均具有良好的温度响应性,且相变温度可通过共聚单元的比例实现有效调整,同时还展现出良好的生物相容性及可以忽略的细胞毒性。(2)探究了共聚物及纳米凝胶对si RNA的负载及释放性能,发现这些共聚物及纳米凝胶均具有良好的负载能力。其中纳米凝胶对si RNA的负载能力优于相应的共聚物,且随着纳米凝胶粒径的增大而增强。此外,该类载体分子均可实现在温度和ATP双重刺激下对si RNA的有效释放。(3)探究了共聚物及纳米凝胶在不同条件下对si RNA的保护性能,发现纳米凝胶在不同p H、温度、酶浓度条件下均表现出优于共聚物的保护性能。(4)这类阳离子型树枝化共聚物及纳米凝胶负载si RNA后的体外细胞转染性能的研究表明,该类载体分子均可实现对si RNA有效的细胞转染能力。综上所述,我们设计了一类具有优异温敏性能的阳离子型树枝化共聚物及纳米凝胶,该类载体分子具备对si RNA优异的结合能力、显著的保护能力、以及有效的si RNA转染能力。这类新型智能含胍基树枝化共聚物载体将在基因治疗等领域具有重要的研究价值。
【学位单位】：上海大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ427.26;TB383.1;TQ460.4
【部分图文】：

学位论文,共聚物载体,温敏,细胞转染

士学位论文as found that nanogels exhibited better protection properties thalymers under different pH, temperature and enzyme concentration e cationic dendronized copolymers and their nanogels carrtively transfect siRNAin vitro.summary, we designed a series of copolymer and their correspondinellent binding ability to siRNA, remarkable protective ability to stransfection abilityofsiRNA.Thesenewintelligent guanidine-basecarriers have broad application prospects in gene therapy fields.words:CationicDendriticPolymer,Nanogels,GuanidineCompo

示意图,特异性识别,模块化,示意图

特异性相互作用，在生命活动中发挥着至关重要的作用，例如路中的激素-受体，免疫系统中的抗体-抗原、以及生物化学酶-抑制剂复合物，这些过程的实现都是基于分子识别的作用[1]体内识别过程的实现方式主要有两种，一种是通过共价键的方的；另一种是非共价键的方式，借助于生物体内固有天然免基于分子间弱相互作用来达到特异性识别的方式，最常见的就氢键，静电相互作用等。例如在蛋白质片段中的精氨酸残基与或其他蛋白质，正是通过这种非共价键的识别方式从而达到粘 20 种天然存在氨基酸单元所构建的蛋白质或多肽，由五种核缺乏化学多样性，但是正是这种具有相对简单的结构单元及简具备了通过两条互补链之间的特异性结合所达到的分子识别酸比蛋白质具有可与同源靶标和互补序列的结合的能力，这使和临床应用中成为有吸引力的亲和分子。

内吞作用,适应性

粘附作用多是通过多重、相对较弱的相互作用如静电成于目标物的表面。，具有胍官能团的天然化合物甲基胍被 Hussain 等人状旁腺切除手术的尿液分离中发现，但此后人们一直物术后肌肉强直性痉挛的罪魁祸首，直到 1924 年作员 Greenwald 对当时分离程序质疑并通过实验的验在科研人员开展的大量研究中不断发现胍基化合物广从 2000 年富含胍的转运蛋白分子被第一次设计并报胍的分子转运蛋白被广泛的报道，其中包括富含胍的，核酸和树枝状大分子。这些分子转运蛋白显示了可肽，蛋白质，成像剂，siRNA，DNA，质粒，量子点藻类和哺乳动物细胞膜，人类皮肤）组织和人体血.2 所示）。

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