氧化吲哚与肉桂醛类化合物的不对称Michael加成产物研究及其活性评价

发布时间：2020-10-15 00:50

　　 根据药物设计的活性骨架拼接和迁越原理,把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)山酮素骨架也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:天然产物分子Ergochrome DD,Diversonol,Desoxydiversonol,Applanatin B和Isocochlioquinone A共享一个山酮素分子单元,这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。(2)氧化吲哚衍生物具有广泛的生物活性,具有抗肿瘤、抗疟疾、抗抑郁、抗菌、抗炎、抗糖尿病等活性。其中抗肿瘤活性尤为突出,药物化学家们一直致力于寻找高效低毒的抗癌新药,由于3-螺环氧化吲哚与3-季碳氧化吲哚拥有其特有的生物活性,及特殊的空间结构使其能够成为潜在药物分子一直备受人们的关注。(3)肉桂醛(cinnamaldehyde,CA)又名桂皮醛、β-苯丙烯醛,是从樟科植物肉桂的茎皮中分离出的活性化合物,具有抗糖尿病、抗肥胖、抗菌、抗肿瘤等活性。本课题设计将两部分生物活性骨架拼接成一个化合物中,并进行结构改造和修饰,合成一系列包含3-季碳氧化吲哚骨架衍生物,以期发现具有更好活性的新药候选化合物。因此本课题所设计的目标产物的合成,以及对其进行结构修饰改造和抗肿瘤活性研究,在医药领域可能会有比较重要的意义。以氧化吲哚与肉桂醛为起始原料,通过不对称Michael加成反应得到目标产物,并对其进行体外抗肿瘤活性的研究,以期能得到活性较好的化合物分子。通过Aldol反应、酰化反应与氢气钯碳还原得到初始底物7个,在通过不对称Micheal加成得到目标化合物18个。此外,对反应时间、催化剂、溶剂、温度以及酸碱性条件等进行筛选,从而得到一条最佳的反应路线,对映选择性高达90%以上。本路线条件温和、简单,通过此路线总共合成18个化合物。采用MTT法,以临床常用抗癌药物顺铂作为阳性对照,对合成的6个化合物进行体外抗肿瘤活性研究,考察其对PC-3(人前列腺癌细胞),A549(人非小细胞肺癌细胞)与K562(人慢性髓系白血病细胞)的作用。体外抗肿瘤活性数据表明本课题设计的化合物对三种细胞株都有一定抗肿瘤活性,其中对白血病细胞K562活性更强。部分化合物能够与阳性对照药顺铂达到同一数量级的抗肿瘤活性,化合物3bc(IC_(50)=16.97μM)、3cd(IC_(50)=16.44μM)、阳性对照药顺铂(IC_(50)=25.20μM)。
【学位单位】：贵州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：

图 1.1 色酮母核、黄酮、异黄酮Figure 1.1 Chromone core, flavone, isoflavone经递质 5-羟色胺（5-HT）因为与其作用的受体的多样性，参与许多向 5-HT 受体 2B（5-HT2B）的配体，能帮助人们理解 5-HT2B在偏经退行性疾病和肠易激综合征中的作用，天然产物 5-羟基-2-(2-苯5-HPEC）是一种 5-HT2B的非含氮拮抗剂（pki=5.6）。Dwight A 在 5-HT2B上对最有前景的化合物进行亲和作用和拮抗作用的评估-2-(2-苯基丙基)色酮（5-HPPC）作为一种新的先导化合物，其亲和C 提高了十倍以上，且对于 5-HT2B具有合理的拮抗作用（图 1.2）

图 1.1 色酮母核、黄酮、异黄酮Figure 1.1 Chromone core, flavone, isoflavone经递质 5-羟色胺（5-HT）因为与其作用的受体的多样性，参与许多向 5-HT 受体 2B（5-HT2B）的配体，能帮助人们理解 5-HT2B在偏经退行性疾病和肠易激综合征中的作用，天然产物 5-羟基-2-(2-苯5-HPEC）是一种 5-HT2B的非含氮拮抗剂（pki=5.6）。Dwight A 在 5-HT2B上对最有前景的化合物进行亲和作用和拮抗作用的评估-2-(2-苯基丙基)色酮（5-HPPC）作为一种新的先导化合物，其亲和C 提高了十倍以上，且对于 5-HT2B具有合理的拮抗作用（图 1.2）

这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用[12]（图1.3）。图 1.3 代表性的六氢山酮素骨架化合物Figure 1.3 Representative hexahydrocinone skeleton compound真菌次生代谢产物已成为新药物化合物结构的重要来源。Imran NafeesSiddiqui 等[13]人，通过对真菌菌株 Microdiplodia sp 的化学研究，从灌木植物枸杞中分离出四种新的化合物和六种已知化合物，并且确定了化合物 1、2、3 的绝对构型，通过活性研究，发现其对嗜肺军团菌具有抗菌活性，对抗紫茎泽兰具有抗菌活性（图 1.4）。
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本文编号：2841444