盐酸氨溴素及盐酸溴己新的合成工艺研究

发布时间：2020-10-20 04:52

　　 盐酸氨溴素、盐酸溴己新都是临床上常用祛痰药的主要有效成分,具有疗效好、毒性低、不良反应少等优点,市场规模逐年递增。文献所报道的合成工艺都是从2-氨基苯甲醛、2-氨基苯甲酸甲酯、2-硝基苯甲醛、2-甲基苯胺等2-硝基甲苯的衍生物出发。2-硝基甲苯的生产需用大量的硝酸和硫酸,操作危险、环境污染大,部分生产企业被关停后,市场供不应求,售价直线上升,导致盐酸氨溴素、盐酸溴己新的价格大幅上涨,加重了广大患者的经济压力。因此,开发一种制备盐酸氨溴素、盐酸溴己新的新工艺具有极其重要的意义。本研究从邻苯二甲酰亚胺出发,经Hoffmann降解、溴代反应后得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸,经三光气关环后生成6,8-二溴靛红酸酐,所得酸酐用反式-4-氨基环己醇胺解开环,制得N-(反式-4-羟基环己基)-3,5-二溴-2-氨基苯甲酰胺,所得酰胺经硼氢化锌还原、盐酸酸化得到盐酸氨溴素,六步反应总收率达到58.6%。该新工艺合成路线短、反应温和、选择性好、操作简单、工艺稳定、易于放大,具有较大的产业化前景。用硼氢化钠还原6,8-二溴靛红酸酐,可以得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇,进一步用二氯亚砜氯代和N-甲基环己胺胺解,即可制得盐酸溴己新,获得了一种从邻苯二甲酰亚胺出发制备盐酸溴己新的新工艺。与传统的盐酸溴己新制备工艺相比,新工艺反应温和、操作安全简便、产物易于纯化、产物收率高(以邻苯二甲酰亚胺的投料计算,总收率达到58.4%)、成本较低,具有较好的经济价值。
【学位单位】：浙江师范大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ463
【部分图文】：

基环己醇反应得到 N-(反式-4-羟基环己基)-2-氨基-3,5-二溴苯甲酰胺，通过吡喃对醇羟基进行保护，再用 LiAlH4还原酰胺，最后通过水解、酸化成盐盐酸氨溴素。该方法具有如下不足：一、用 LiAlH4作还原剂，价格昂贵，成本高，操作条件苛刻，醇羟基需要保护与脱保护，工艺路线复杂，还原后中有大量的铝盐生成，后处理难度大；二、用溴素与邻氨基苯甲酸进行溴代制备 2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，溴素的利用率只有 50%，加大了生产成本；三过 SOCl2制备酰氯，形成酰氯的同时会释放出大量的氯化氢和二氧化硫，反经济，环境污染大。

NH2BrNHH2,Pd/CHCl,(CH3)2CO80%HCl图 1.3 以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料的制备方法1.1.2.2 以邻甲基苯胺为起始原料[16-17]。1996 年，于书海等人报道了以邻甲苯胺为起始原料的制备方法[16]：通过 2-甲基苯胺与溴素的亲电取代反应，制备得到 2-甲基-4,6-二溴苯胺，再与乙酸酐反应制得 N-乙酰基-N-(2-甲基-4,6-二溴苯基)乙酰胺，再以过氧化二苯甲酰（BPO）为引发剂、以 N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴化试剂进行苄位溴代，得到相应的苄基溴，然后通过苄基溴与反式-4-氨基环己醇的亲核取代、酰胺基的水解、酸化成盐等过程得到盐酸氨溴素（图 1.4）。该方法同样存在溴素利用率低的问题，此外，苄基溴与反式-4-氨基环己醇进行亲核取代反应时，已形成叔胺，副产物较多，难以得到高纯度的产品，文献所报道的收率也相对较低。

1.1.2.3 以邻硝基苯甲醛为起始原料[18-19]。2012 年，彭新华等人以邻硝基苯甲醛为起始原料[18]（图 1.5）：通过铁粉将硝基还原为氨基，再用溴素对 2-氨基苯甲醛进行溴代，得到 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛，进一步与反式-4-氨基环己醇缩合，得到相应的席夫碱，然后用 NaBH4还原、盐酸酸化成盐得到盐酸氨溴素。该路线的总体收率较高，操作路线较短，但该方法同样存在溴素利用率低的现象，并且邻硝基苯甲醛的售价较高（近期的市场价约 13-15 万/吨），生成成本较高，以铁粉为还原剂，工业生产时会产生较大量的铁泥，处理废弃物的压力较大。
【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 周德忠;;盐酸溴己新葡萄糖注射液佐治小儿支气管肺炎疗效观察[J];临床医药文献电子杂志;2016年57期

2 李晓利;杨文月;张晓敏;刘强;李晶婷;;注射用盐酸溴己新与磷酸肌酸钠、果糖二磷酸钠注射液配伍禁忌以及雾化溶媒的选择[J];临床合理用药杂志;2017年13期

3 舒航;;盐酸溴己新葡萄糖注射液佐治小儿下呼吸道感染临床疗效分析[J];中国医药科学;2015年20期

4 徐卫国;;江西亿友药业的盐酸溴己新原料获国家发明专利[J];机电信息;2016年20期

5 臧丰良;;盐酸溴己新注射液雾化吸入治疗小儿咳嗽临床分析[J];医药论坛杂志;2015年04期

6 于清;任丽芳;朱雪凤;;盐酸溴己新配伍禁忌的研究进展[J];中国医药指南;2014年01期

7 李晓智;;2例注射用头孢类抗生素与盐酸溴己新葡萄糖注射液联用出现双硫仑样反应原因分析[J];黑龙江医学;2014年03期

8 高立伟;;配合注射用盐酸溴己新雾化吸入治疗小儿咳嗽98例临床分析[J];中国医药指南;2013年16期

9 刘仁红;肖毅;杨永玲;王英宏;黄凌雁;熊伟;邓永洪;;盐酸溴己新葡萄糖辅助治疗新生儿呼吸窘迫综合征临床观察[J];齐齐哈尔医学院学报;2012年13期

10 周秀芳;;盐酸溴己新葡萄糖注射液治疗肺感染的疗效观察[J];北方药学;2011年03期

相关硕士学位论文 前2条

1 王敏超;盐酸氨溴素及盐酸溴己新的合成工艺研究[D];浙江师范大学;2019年

2 龚倩;以药动学的观点评价复方头孢克洛分散片的组方合理性[D];中南大学;2007年

本文编号：2848235