降糖药利格列汀的合成工艺改进

发布时间：2020-10-20 22:57

　　 随着生活水平的日趋提高,糖尿病的发病率不断上升,正逐渐成为导致人们死亡的主要杀手之一。目前有效的治疗手段主要依赖于口服药物,一些具有优良特性的新型降糖药物逐渐走进人们的视野。其中,利格列汀以其降糖效果好、不良反应少和肝肾功能不全患者也可正常服用等优点在降糖药市场中占有重要地位,其合成方法也引起了广大化学工作者的关注。其基础专利将于2023年到期。现有文献报道中的合成方法存在一些缺点和不足,因此有必要开发出更简便、更合理的适于工业化生产的合成工艺。本论文以合成利格列汀过程中涉及到的两个重要中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮为出发点,对已有工艺进行了探讨改进并设计了新的合成路线,同时对每步的反应条件进行了优化,然后在此基础上完成对目标产物的合成工艺探究并优化反应条件。首先,以甲基脲为原料,与氰乙酸乙酯发生缩合环化,然后经亚硝化、还原、成环得到中间产物3-甲基黄嘌呤,最后经溴代、取代得到中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,六步总收率约41.2%。其次,以邻硝基苯甲酸为原料,经酰氯化、取代、水解、还原得到邻氨基苯乙酮,最后经成环反应得到中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉,五步总收率约42.9%。此外,还重点对由邻硝基苯甲酸制备邻硝基苯乙酮的方法进行了深入的探究,改进后的收率显著提高;该方法具有一定的底物普适性,可用于制备许多不易得的苯乙酮类化合物。最后,将两个中间体进行取代反应,再经(R)-3-Boc-氨基哌啶取代,最后脱保护得到目标产物利格列汀,三步总收率约44.2%。目标产物以及所涉及的各种中间产物通过~1H NMR、IR以及MS进行了确证,所得谱图数据均符合相关化合物的结构特征。
【学位单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ463.5
【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 现代生活方式病简介
    1.2 糖尿病简介
        1.2.1 1 型糖尿病
        1.2.2 2 型糖尿病
        1.2.3 妊娠期糖尿病
    1.3 降糖化学药物简介
        1.3.1 磺脲类
        1.3.2 格列奈类
        1.3.3 双胍类
        1.3.4 噻唑烷二酮类
        1.3.5 α-葡萄糖苷酶抑制剂
        1.3.6 胰岛素及其类似物
        1.3.7 GLP-1 受体激动剂
        1.3.8 DPP-4 抑制剂
    1.4 利格列汀简介
        1.4.1 基本信息
        1.4.2 作用机制
        1.4.3 临床应用
        1.4.4 药物相互作用
        1.4.5 药代动力学
        1.4.6 综合评价
    1.5 利格列汀的合成综述
第二章 课题设计
    2.1 论文选题
    2.2 合成路线设计
    2.3 本论文的研究内容
第三章 8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮的合成研究
    3.1 合成方法综述
    3.2 拟采用的合成方法
    3.3 实验部分
        3.3.1 实验仪器与试剂
        3.3.2 6 -氨基-1-甲基尿嘧啶的制备
            3.3.2.1 实验步骤
            3.3.2.2 结构表征
            3.3.2.3 结果与讨论
        3.3.3 6 -氨基-1-甲基-5-亚硝基尿嘧啶的制备
            3.3.3.1 实验步骤
            3.3.3.2 结构表征
            3.3.3.3 结果与讨论
        3.3.4 5 ,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的制备
            3.3.4.1 实验步骤
            3.3.4.2 结构表征
            3.3.4.3 结果与讨论
        3.3.5 3 -甲基黄嘌呤的制备
            3.3.5.1 实验步骤
            3.3.5.2 结构表征
            3.3.5.3 结果与讨论
        3.3.6 8 -溴-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备
            3.3.6.1 实验步骤
            3.3.6.2 结构表征
            3.3.6.3 结果与讨论
        3.3.7 8 -溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备
            3.3.7.1 实验步骤
            3.3.7.2 结构表征
            3.3.7.3 结果与讨论
    3.4 本章小结
第四章 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成研究
    4.1 合成方法综述
    4.2 拟采用的合成方法
    4.3 实验部分
        4.3.1 实验仪器与试剂
        4.3.2 邻硝基苯乙酮的制备
            4.3.2.1 实验步骤
            4.3.2.2 结构表征
            4.3.2.3 结果与讨论
        4.3.3 邻氨基苯乙酮的制备
            4.3.3.1 实验步骤
            4.3.3.2 结构表征
            4.3.3.3 结果与讨论
        4.3.4 2 -氯甲基-4-甲基喹唑啉的制备
            4.3.4.1 实验步骤
            4.3.4.2 结构表征
            4.3.4.3 结果与讨论
    4.4 本章小结
第五章 利格列汀的合成研究
    5.1 拟采用的合成方法
    5.2 实验部分
        5.2.1 实验仪器与试剂
        5.2.2 8 -溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备
            5.2.2.1 实验步骤
            5.2.2.2 结构表征
            5.2.2.3 结果与讨论
        5.2.3 利格列汀的制备
            5.2.3.1 实验步骤
            5.2.3.2 结构表征
            5.2.3.3 结果与讨论
    5.3 本章小结
第六章 结论
参考文献
攻读学位期间的研究成果
致谢
附图

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本文编号：2849271