碳-氧配位的金属铱（Ⅲ）氮杂环卡宾配合物的合成及体外抗癌活性研究

发布时间：2020-10-29 22:40

　　 无论全世界每个地区人类发展水平如何,癌症的高发病率和高死亡率已经引起人类的广泛关注。随着癌症患病人数的增长,抗癌药物市场也发展起来。而且最近几年,抗癌药物是药品研发的核心领域,其数量呈现增长态势。铂类抗癌药物是目前使用最广泛的治疗癌症的药物,其作用机制主要是阻碍脱氧核糖核酸(DNA)复制,从而抑制癌细胞的分裂。但是铂类抗癌药物也存在一些问题,如具有毒副作用、耐药性等问题。因此,国内外许多课题组在抗癌药物的研发上做了大量的工作,不仅研究铂类配合物还研究了非铂类配合物,希望能得到抗癌效果更好、毒副作用小、克服耐药性的配合物。最近几年,关于金属铱(Ⅲ)配合物抗癌活性的研究陆续被报道,其具有成为抗癌药物的潜力。在本文中主要合成了一系列碳-氧配位的金属铱(Ⅲ)氮杂环卡宾配合物,并对这些配合物进行体外细胞毒性实验,进一步研究作用机制。本文的研究内容如下:1.设计合成了八种酚氧-氮杂环卡宾配体和十二种金属铱(Ⅲ)配合物,并通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱以及元素分析进行表征。铱(Ⅲ)配合物1-12对人非小细胞肺癌细胞(A549)和子宫颈癌细胞(HeLa)表现出显著的体外抗癌活性,且配合物的结构对抗癌活性有一定的影响。被测的配合物在水溶液中水解,有较好的溶解性。配合物显示不与9-甲基腺嘌呤(9-MeA)和9-乙基鸟嘌呤(9-EtG)结合,也没有显示对质粒DNA的切割。因此,DNA可能不是这些配合物的主要靶标。配合物捕获氢使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸还原态(NADH)向烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化态(NAD~+)转换,产生活性氧。活性氧水平的提高使线粒体膜电位下降以及溶酶体膜通透性增高、溶酶体损伤,最终导致细胞凋亡。2.设计合成了两种羧基-氮杂环卡宾配体和四种金属铱(Ⅲ)配合物,并通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱以及元素分析进行表征。金属铱(Ⅲ)氮杂环卡宾配合物13-16在对A549细胞的抗癌活性实验中,配合物13和14对A549细胞表现出非常低的细胞毒性(100μM),配合物15和16的抗癌活性表现良好。配合物16与小牛胸腺脱氧核糖核酸(ct-DNA)和牛血清白蛋白(BSA)结合,初步探索了配合物在细胞中的作用机制。
【学位单位】：曲阜师范大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：O641.4;TQ460.1
【部分图文】：

图 1.1 全球使用最广泛的三代铂类药物铂类药物的分子结构和作用机制基本类似[7]：铂类药物主要为平面的顺式结构，式是 cis-[PtX2(Am)2]，Am 是惰性胺，X 为一价负离子基团或二齿羧酸根；作用机分为四个步骤：跨膜转运进入细胞、发生解离反应生成水合离子、靶向 DNA 迁

第 2 章 含酚氧-氮杂环卡宾配体的金属铱（III）配合物的合成及体外抗癌活性研究非常一致[71]。从中心原子铱到环戊二烯基中心的距离分别为 1.7981 （1），Ir-Cl 键距离分别为 2.4136 （1）和 2.4079 （10），均在预期范围内[18

配合物10的X射线晶体结构
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本文编号：2861564