康唑类突变IDH抑制剂的设计、合成以及构效分析

发布时间：2020-11-09 21:40

　　 异柠檬酸脱氢酶(IDH)是人体内三羧酸循环关键酶之一。功能获得性突变的IDH不仅影响人体内细胞正常的代谢活动,并且其催化所产生的代谢产物2-羟基戊二酸(2-HG)还被证明具有致癌作用。已有实验表明,2-HG会抑制TET蛋白、组蛋白去甲基化酶以及脯氨酰羟化酶(PHD)等多种双加氧酶的活性,造成细胞基因组表观遗传修饰紊乱,致使未成熟的细胞分化受阻,最终导致肿瘤的发生。值得注意的是,功能获得性突变的IDH导致的包括表观遗传调控在内的人体调控的紊乱都是可逆的。若能抑制突变IDH的活性,则因IDH突变引发的恶性肿瘤就有可能被治疗。基于上述概念研发的用于治疗突变IDH型肿瘤的突变IDH抑制剂已经在美国成功上市,但中国在这一领域仍是空白。本文着眼于新型IDH抑制剂的开发探索,使用计算机辅助药物设计技术(CADD),在老药库中成功筛选到了四种对IDH1/R132H有抑制活性的康唑类药物分子。我们根据这四种康唑类药物分子表现出的对IDH1/R132H的抑制活性,有针对性的进行新康唑类化合物的设计,逐步合成了A/B/C/D四类,共13种康唑类化合物。在生物活性试验方面,我们完成了17种康唑类化合物对IDH1/R132H活性抑制的测定,其中有11种康唑类分子对IDH1/R132H有明显的抑制作用。并通过对活性数据的分析,发现了康唑类分子抑制IDH1/R132H的核心药效基团D1。初步揭示了康唑类化合物抑制IDH1/R132H活性的构效关系规律,为新型突变IDH抑制剂的开发提供了可借鉴的经验。
【学位单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：

图 1.12 IDH1/R132H 和 IDH889 共晶的晶体图Fig. 1.12 Crystal Diagram of IDH1/R132H and IDH889 Eutectic用属于临床药学领域，其中的老药是指经常用在临床治疗药有更加明确的药理、药效，开发老药新的用途，具有深心药物的安全性，也避免了漫长的开发和筛选工作，最 “新病”的治疗中取得良好的疗效[60-62]。红霉素作为良好的抗菌剂被用于临床治疗[63]。2001 年[红霉素的抗癌作用，并对其抗癌机理进行深入研究。随陆续应用在 MALT 淋巴瘤和胃癌等癌症的治疗中。是一种具有镇静、止吐作用的氨基酸衍生物。1961 年[7疗早孕反应的同时会导致婴儿畸形，于 1962 年被全球禁现，沙利度胺被批准用于 ENL（麻风结节性红斑）的治度胺被批准用于 MM（多发性骨髓瘤）的治疗[74-77]。近

Bifonazole与IDH1/R132H模拟对接图

Clotrimazole与IDH1/R132H模拟对接图
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本文编号：2877003