8-氨基喹啉类螯合剂的合成及螯合选择性研究

发布时间：2020-11-15 19:31

　　 阿尔兹海默症(Alzheimer disease,AD)患者脑内氧化还原性金属离子紊乱(尤其是铜离子紊乱)是AD脑内氧化应激的主要因素。因此,开发选择性的铜离子螯合剂使脑内离子恢复稳态平衡将为AD药物的开发提供重要的依据。本论文是基于本课题组开发高选择性的铜离子螯合剂“TDMQ”(TetraDentate MonoQuinoline)类AD药物候选物的研究方向,通过在TDMQ化合物喹啉环上引入供电子基团及修饰喹啉环侧链的长度,以完善TDMQ系列化合物的构效关系。其中,通过引入不同的供电子基团及改变基团在喹啉环上的位置合成得到含弱给电子基团甲基的化合物TDMQ14,15;含强给电子基团甲氧基的化合物TDMQ31,32,33和含N,N-二甲基的TDMQ38,39。对合成的化合物进行了螯合选择性研究。结果表明,带供电子基团的TDMQ与铜离子的结合常数的对数值log Kapp_([Cu(II)-TDMQ])≥14.0;且其对于铜、锌离子的选择性均超过5个数量级,最高可达12.2个数量级。另一方面,通过比较喹啉环C2位置与侧链近端N原子之间存在一个亚甲基和两个亚甲基螯合选择性的不同来进行研究。结果表明,8-氨基单喹啉化合物且喹啉环C2位置与侧链近端N原子之间存在两个亚甲基的TDMQ会对铜离子表现出很好的螯合选择性。此外,为进一步探究TDMQ系列化合物的作用机理,本论文对先导化合物TDMQ20和TDMQ22对体内含金属离子的活性酶的活性的影响进行了深入研究。结果表明,TDMQ20及TDMQ22在高达摩尔浓度时并不会对体内存在的铜离子酶的活性产生影响,这为合成具有良好选择性的金属离子螯合剂提供了实验基础和理论依据。
【学位单位】：广东工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1
【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 阿尔茨海默病研究背景
    1.2 国内外研究现状及分析
    1.3 AD的发病机理
        1.3.1 淀粉样蛋白假说
        1.3.2 Tau蛋白假说
        1.3.3 金属离子紊乱学说
    1.4 金属离子紊乱与AD的关系
        1.4.1 Zn（Ⅱ）与 Aβ的相互作用
        1.4.2 Cu（Ⅱ）和 Cu（Ⅰ）与 Aβ的相互作用
        1.4.3 Fe（Ⅲ）和 Fe（Ⅱ）与 Aβ的相互作用
    1.5 本论文的设计思路及意义
第二章 新型四齿配位体8-氨基单喹啉化合物合成及构效关系探究
    2.1 引言
    2.2 结果与讨论
        2.2.1 8-氨基单喹啉短柔性链螯合剂的合成
        2.2.2 8-氨基单喹啉长柔性链金属螯合剂的合成
        2.2.3 8-氨基单喹啉类化合物与铜离子的络合比与结合常数的测定
            2.2.3.1 8-氨基单喹啉化合物与铜离子的络合比的测定
            2.2.3.2 8-氨基单喹啉化合物与铜离子的结合常数的测定
        2.2.4 8-氨基单喹啉类化合物与锌离子的络合比与结合常数的测定
        2.2.5 构效关系探究
    2.3 实验部分
        2.3.1 实验药品与试剂
        2.3.2 实验仪器
        2.3.3 四齿配位体金属离子螯合剂的合成
            2.3.3.1 TDMQ14 的合成
            2.3.3.2 TDMQ15 的合成
            2.3.3.3 TDMQ31 的合成
            2.3.3.4 TDMQ32 的合成
            2.3.3.5 TDMQ33 的合成
            2.3.3.6 TDMQ38 的合成
            2.3.3.7 TDMQ39 的合成
        2.3.4 8-氨基单喹啉类化合物与铜离子的络合比测试方法
        2.3.5 紫外可见光分光光谱法测定化合物与金属铜离子的结合常数测试方法
            2.3.5.1 测试原理
            2.3.5.2 测试方法
        2.3.6 8-氨基单喹啉类化合物与锌离子的络合比测试方法
        2.3.7 紫外可见光分光光谱法测定化合物与金属锌离子的结合常数测试方法
            2.3.7.1 测试原理
            2.3.7.2 测试方法
    2.4 本章小结
第三章 TDMQ系列潜在药物候选物对其它含有铜离子的生物酶活性影响的研究
    3.1 引言
    3.2 结果与讨论
        3.2.1 TDMQ从维生素B12中螯合Co（Ⅲ）能力的探究
        3.2.2 TDMQ与 Cu,Zn-SOD是否有相互作用的探究
        3.2.3 TDMQ与酪氨酸酶是否有相互作用的探究
    3.3 实验部分
        3.3.1 实验药品与试剂
        3.3.2 实验仪器
        3.3.3 TDMQ与 Cu,Zn-SOD相互作用探究
            3.3.3.1 测试原理
            3.3.3.2 测试方法
        3.3.4 TDMQ与酪氨酸酶相互作用探究
            3.3.4.1 测试原理
            3.3.4.2 测试方法
    3.4 本章小结
结论与展望
参考文献
附录
攻读硕士期间已发表的论文及申请专利
致谢

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本文编号：2885119