呋塞米的药物共晶及其异烟肼衍生物的合成研究

发布时间：2020-11-20 11:40

　　 临床中多数药物活性成分(API)属于BCS II和IV类药物,它们的溶解度都比较差。近年来,晶体工程被广泛的应用于医药领域,通过药物共晶或者药物盐作为可替代的API固体形式,从而有效改善药物溶解性。其中,含磺酰基药物分子中的磺酰基可以增加极性从而降低hERG毒性,和该官能团在超分子共晶或成盐的作用,得到了药物化学家的关注。本论文根据晶体工程中的acid???amine超分子合成子,以含有磺酰基的呋塞米(FS)和樟脑磺酸(Cam)为研究对象,选用含有氨基的化合物作为共晶形成剂(CCF),遵循“绿色化学”的理念设计合成一系列药物共晶或者药物盐。此外,以异烟肼为原料合成了异烟肼衍生物。主要的研究内容如下:1.通过固态研磨快速筛选了API分子呋塞米(FS)和几种共晶形成剂,如六次甲基四胺(HTEM)、金刚烷胺(Amd)和异烟肼(INZ)的共晶和成盐。进一步通过溶液挥发法,得到了两种药物盐(FS)_1(HTEM)_1、(FS)_1(Amd)_1和一种药物共晶(FS)_1(INZ)_1的结晶,通过X-射线粉末衍射、单晶X-射线衍射和红外光谱对结构进行了表征。桨化实验、差示扫描量热法和热重实验研究了三种新型晶体的溶剂稳定性和热稳定性。动态蒸汽吸附实验说明(FS)_1(HTEM)_1是非吸湿性的,而另两种晶体是吸湿性的。研究在不同pH值下共晶或药物盐的溶解度,结果表明水为溶媒时,(FS)_1(HTEM)_1和(FS)_1(INZ)_1相比于原料FS,溶解度有显著的提升,并且在pH=6.8时,所有的晶体都具有最大的溶解度。进一步研究了此pH下的溶出速率,在60 min内的溶出过程中,(FS)_1(Amd)_1相比于原料药FS具有更快的溶出速率。此工作显示FS通过成盐和形成共晶,提高了药物本身的理化性质,为改善其生物利用度提供了良好的理论基础和数据基础。2.以樟脑磺酸和异烟肼为原料,通过脱水缩合一步得到了异烟肼衍生物B,通过溶剂(乙醇和水的混合溶剂)挥发获得单晶,通过X-射线粉末衍射、单晶X-射线衍射、紫外光谱、红外光谱和核磁共振(氢谱)对结构进行了表征。通过差热实验和热重实验研究其热稳定性,并研究其荧光性质和对恶性细胞的毒性。此工作中通过将两种药物分子作为前驱体,在无催化剂条件下,羰基和氨基发生脱水缩合反应制备新型化合物有望降低异烟肼的毒副作用,体现异烟肼酰腙化合物的应用价值,并且以绿色化学的方法解决酮羰基反应活性弱的问题。
【学位单位】：辽宁大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：

第 1 章 绪 论.1 固态药物考虑到经济成本、稳定性和给药形式，现代大多数药物的给药形式都是形式。固态的活性药物成分(API)主要可以分为两大类[1]：结晶和无定型， 1-1 所示。结晶结构内部分子排列有序，而无定型结构中分子内部排列无。结晶形式又可以进一步分为单组分化合物和多组分化合物（图 1-1）,也水合物或溶剂化物存在，结晶中的多晶型中，往往还具有不同的稳定性，最稳定的构象具有最低的自由能。多组分化合物在晶格结构内含有至少两子，并且根据分子中的电离程度可以称为“共晶”或“盐”。多组分化合表现出来的物理性质与其单组分对应物的物理化学性质往往不同。不同的形式一般也具有不同的理化性质，可以显著的改变生物利用度、稳定性、性和压实性。

1.1 药物共晶在学术界，共晶的定义和命名方法一直存在争论，目前比较普遍接受“共晶体是固体，它是由两种或多种不同分子和（或）离子化合物组成料，通常各组分间具有一定化学计量比，不包括溶剂化物和简单的无”在该定义中不包含如环糊精复合物、聚合物分散体、固体溶液和共性料的化合物[2-6]。在药物共晶中，组分必须包含药物活性成分(API)和药学可接受的共晶CCF)。用于药物结晶的 CCF 一般根据美国食品和药物管理局的美国食清单或被公认安全的(GRAS)物质来选取。药物共晶与无定型相（高能量）相比，共晶（低能量）可以提高热力。Remenar 课题组研究的伊曲康唑是一种生物药剂学分类系统(BCS) II 通过成盐的方式并没有获得期望的溶解性。在随后的研究中发现其与物（苹果酸等）的共晶体具有和市售的无定型伊曲康唑类似的溶出曲具有更好的固态稳定性[7]。

第 1 章 绪 论1.1.2 药物共晶的优势与前景制药工业中，制药商将大量的收入投入到制造具有所需生理效应的新化学实体(NCE)的合成中。近年来，虽然固态药物的开发方法有很多，但是药物共晶是一种新兴的、具有很大潜力的固态药物合成方式。表 1-1 药物共晶的临床应用[11]
【参考文献】

相关期刊论文 前1条

1 柯春兰;刘晓红;许春晓;章小明;;樟脑磺酸的合成与拆分[J];南昌大学学报(工科版);2010年04期

本文编号：2891365