双靶点阿尔茨海默症先导化合物的设计合成及生物活性研究

发布时间：2020-12-06 19:06

　　阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）属于发病非常隐匿、与年龄相关的神经退行性疾病,随着年龄的增长患病率增高。在临床上,AD的主要症状包括:认知障碍、失语、执行力和记忆力逐渐下降,最终导致死亡。其致病机理尚未明确,该疾病到目前尚未能治愈,只能通过服用药物缓解。全球的AD患者越来越多,到2050年,估计全球将有超过一亿的患者,不管是经济上还是精神上这一疾病已经给患者及其家属、社会造成极大压力。目前在全球,用于治疗AD的药物中仅有五种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准,其中有四种属于胆碱酯酶抑制剂。可见胆碱酯酶抑制剂对于研究和治疗AD的重要性。在此基础上继续研究开发新的胆碱酯酶抑制剂意义重大。而新型多靶点候选药物的研究成了主要研究对象。因此本文在8-氨基（羟基）喹啉基础上,设计合成了2-羧基哌嗪偶联的他克林-8-氨基（羟基）喹啉衍生物。该类目标化合物设计与合成的主要依据包括:第一,哌嗪与质子化氮原子建立阳离子-π相互作用,通过质子化氮原子与乙酰胆碱酯酶（AChE）中间底部位点的结合增强对AChE的抑制作用;第二,哌嗪环上引入羧基可以改变化合物脂水分配系数,同时可... 

【文章来源】：广东工业大学广东省

【文章页数】：110 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

获得FDA批准的AD治疗上市药物

第一章 绪论大脑中观察到的浓度的 3 至 5 倍[26]，在体外实验中，这些金属能够结合 Aβ1–402，这是两种主要的病理相关肽[27]。金属螯合剂能够通过去除淀粉样聚集体中的子来溶解β-沉积物[28]。因此，利用金属螯合剂调节脑内生物量已被认为是治疗 A种潜在的治疗策略。

白结构改变和错误折叠，随之导致其异常聚集变成纤丝结构，从而使其降低或丧失在细胞中的正常功能[35]。造成其高度磷酸化的原因有很多，主要包括氧化应激慢性反应、凋亡蛋白酶和星形胶质细胞 Aβ寡聚物活化，Aβ沉积，磷酸酶激活的失衡，而β淀粉样肽在这种失衡中起重要作用[36]。高度磷酸化的 tau 蛋白在 AD 大脑中的变化过程：在图 1-3 中明显看到健康的 tau蛋白是单独成条并嵌合在微管上，其意义在于起到稳定的作用。但是由于磷酸激酶的作用 tau 蛋白高度磷酸化，从而不再嵌合在微管上而是慢慢掉落，并汇集在一起变成NTF。以上变化过程造成微管结构损坏严重，从而使轴突不能正常运转，损坏突触的正常功能，最终导致脑神经产生退行性疾病。根据图 1-3 中的变化过程以及上述理论基础给出了一个研究方向，首先要防止 Tau 蛋白磷酸化；另一方面阻止脱落的 Tau 蛋白聚集，从这两方面来维持磷酸化的 Tau 蛋白数量在正常范围内，从而保证 tau 蛋白的每一个作用都得到正常发挥。

【参考文献】：
期刊论文
[1]Tau蛋白在阿尔茨海默病中的作用[J]. 许杰,温世荣,于艳红,李文彬,李红粉.  现代生物医学进展. 2015(03)
[2]阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研究进展[J]. 应侠,吴振,雷严,王立强.  中国药房. 2014(33)



本文编号：2901884