核苷磷酰胺酯衍生物及其探针的设计、合成与生物学评价
发布时间：2021-03-17 22:53
在人类文明的过程中,病毒感染和癌症已经造成数全球数百万人员的伤亡。在2019年末新型冠状病毒肺炎（COVID-19）所引发的肺炎席卷了全中国乃至全球。由此而引发了对抗病毒药物及相关疫苗的研究。在各类抗病毒药物中,其中有一类就是核苷类似物。这类化合物在抗病毒和抗癌领域被广泛应用。由于早期诊断的困难,癌症的死亡率很高。并且据报道,癌细胞中的活性氧（ROS）浓度高于正常细胞。因此,开发一种有效的化合物用于癌细胞的次氯酸（HOCl）进行选择性成像以及选择性治疗是非常重要的,同时对于了解HOCl在癌症发病机理中的作用也非常重要。然而,在当前尚且没有这种化合物的报道,因此设计并合成这种化合物是一项艰巨的任务。核苷磷酰胺酯衍生物的设计通常是基于Pro Tide前药技术。本文基于Pro Tide前药技术设计并合成了一系列的核苷磷酰胺酯衍生物,并且本文首次设计了将探针和系列的核苷磷酰胺酯衍生物合在一起的化合物,以期这些化合物既具有检测细胞内的特异物又具有一定的治疗效果。本文基于1,8-萘二甲酰亚胺的结构设计了一种检测次氯酸的探针结构,并通过点击反应将探针结构和核苷磷酰胺酯衍生物结构连接在一起,这为今后的...
【文章来源】：广西大学广西壮族自治区 211工程院校
【文章页数】：125 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
核苷类似物的一般生物学机制Fig.1-2Generalbiologicalmechanismofnucleosideanalogs
广西大学硕士学位论文核苷磷酰胺酯衍生物及其探针的设计、合成与生物学评价6酸临床候选药物的产生也就变的不足为奇。与此同时，许多制药公司巨头，例如葛兰素史克（GSK）、罗氏（Roche）、吉利德（Gilead）、诺华（Novartis）和默克（Merck）等，也在利用ProTide技术大力开发核苷酸临床候选药物，并且这些制药巨头们拥有大量涵盖此前药技术在发现核苷酸治疗剂方面的应用的专利。在ProTide方法中，磷酸基或膦酸酯基的负电荷被芳基和氨酸酯基基掩盖——即芳氧基磷酰胺三酯的结构（如图1-5A所示），而这种结构便是ProTide前药技术能够被广泛应用的关键；这种结构的化合物一旦进入细胞需要代谢才能释放出核苷类似物单磷酸酯或单膦酸酯，其在细胞内需要经过两步的酶促反应步骤才能释放出具有活性的核苷类似物单磷酸酯或单膦酸酯：第一步代谢是通过酯酶裂解ProTide结构中的酯基开始的；随后在生理pH（<7.4）下，未掩盖的带负电荷的羧基对磷酸酯或膦酸酯基团进行亲核攻击，这导致芳基基的离去和高度不稳定的五元环的形成；这种高度不稳定的五元环中间体在水分子亲核进攻下作用下开环，从而导致了氨基磷酸酯代谢物的生成；第二种酶称为磷酰胺酶（组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1，HINT-1），该酶介导氨基磷酸酯代谢物中的氮磷键（P-N）的酶解断裂，从而释放出释放出具有活性的核苷类似物单磷酸酯或单膦酸酯（如图1-5B所示）[3,21-24]。氨基酸侧链通常选自天然和非天然氨基酸，尽管通常发现L-丙氨酸是优选的，并且已进入临床的所有ProTide药物都具有这种特征[3]。图1-5（A）芳氧基磷酰胺三酯（ProTide）前药技术的一般化学结构（B）ProTide的代谢机制推测Fig.1-5(A)Generalchemicalstructureofthearyloxytriesterphosphoramidate(ProTide)prodrugtechnology.
广西大学硕士学位论文核苷磷酰胺酯衍生物及其探针的设计、合成与生物学评价11醇等进行生物成像的荧光探针[67-70]。虽然达到了对特定细胞中的生物物质的检测，但仍缺乏一定药物活性。在此，我们设计出了一种基于ProTides技术设计的分子荧光探针。以此希望该分子兼具检测和一定的治疗功能。萘二甲酰亚胺是一种重要的双光子荧光染料，具有高的荧光量子效率，良好的光稳定性和热稳定性等突出特性。对氨基苯氧基是给电子基团，并且可以容易地被HClO氧化以提供具有吸电子性能氧负离子。我们使用对氨基苯氧基来追踪HepG2细胞中的次氯酸水平。对氨基苯氧基取代3-叠氮基丙基加成的1,8-萘二甲酰亚胺的4号位，并基于增强的光致电子转移（PET）效应和抑制了分子内电荷转移（ICT）过程，能够有效地猝灭了其荧光；炔丙基取代ProTide结构中的酯基部分，最后再通过点击反应生成的1,2,3-三氮唑的结构将两部分结构连接形成最终的化合物结构（如图1-5所示）。在该结构中，正如先前的研究已充分表明的那样，富电子的对氨基苯氧基很容易被次氯酸（HOCl）氧化成氧负离子[58,71]。因此，由于ICT机理，在4位具有对氨基苯氧基的萘二甲酰亚胺荧光团具有高荧光性，在其与HClO反应后，由于ICT的抑制，其荧光可以猝灭，以此用于追踪细胞内的次氯酸水平。图1-6目标化合物的设计方案Fig.1-6Designoftargetcompounds
【参考文献】：
期刊论文
[1]恩曲他滨磷酰胺酯类衍生物的合成及初步抗HBV活性[J]. 平晓晴,徐宏江,胡志,赵烨,杨玉雷. 中国医药工业杂志. 2018(05)
[2]磷酰胺酯前药策略及ProTide技术在药物研发中的应用与进展[J]. 聂飚,金传飞,钟文和,任青云,张英俊,张霁. 有机化学. 2017(11)
硕士论文
[1]5-氟尿嘧啶磷酰胺酯类新化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 平晓晴.中国医药工业研究总院 2018
本文编号：3087858
【文章来源】：广西大学广西壮族自治区 211工程院校
【文章页数】：125 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
核苷类似物的一般生物学机制Fig.1-2Generalbiologicalmechanismofnucleosideanalogs
广西大学硕士学位论文核苷磷酰胺酯衍生物及其探针的设计、合成与生物学评价6酸临床候选药物的产生也就变的不足为奇。与此同时，许多制药公司巨头，例如葛兰素史克（GSK）、罗氏（Roche）、吉利德（Gilead）、诺华（Novartis）和默克（Merck）等，也在利用ProTide技术大力开发核苷酸临床候选药物，并且这些制药巨头们拥有大量涵盖此前药技术在发现核苷酸治疗剂方面的应用的专利。在ProTide方法中，磷酸基或膦酸酯基的负电荷被芳基和氨酸酯基基掩盖——即芳氧基磷酰胺三酯的结构（如图1-5A所示），而这种结构便是ProTide前药技术能够被广泛应用的关键；这种结构的化合物一旦进入细胞需要代谢才能释放出核苷类似物单磷酸酯或单膦酸酯，其在细胞内需要经过两步的酶促反应步骤才能释放出具有活性的核苷类似物单磷酸酯或单膦酸酯：第一步代谢是通过酯酶裂解ProTide结构中的酯基开始的；随后在生理pH（<7.4）下，未掩盖的带负电荷的羧基对磷酸酯或膦酸酯基团进行亲核攻击，这导致芳基基的离去和高度不稳定的五元环的形成；这种高度不稳定的五元环中间体在水分子亲核进攻下作用下开环，从而导致了氨基磷酸酯代谢物的生成；第二种酶称为磷酰胺酶（组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1，HINT-1），该酶介导氨基磷酸酯代谢物中的氮磷键（P-N）的酶解断裂，从而释放出释放出具有活性的核苷类似物单磷酸酯或单膦酸酯（如图1-5B所示）[3,21-24]。氨基酸侧链通常选自天然和非天然氨基酸，尽管通常发现L-丙氨酸是优选的，并且已进入临床的所有ProTide药物都具有这种特征[3]。图1-5（A）芳氧基磷酰胺三酯（ProTide）前药技术的一般化学结构（B）ProTide的代谢机制推测Fig.1-5(A)Generalchemicalstructureofthearyloxytriesterphosphoramidate(ProTide)prodrugtechnology.
广西大学硕士学位论文核苷磷酰胺酯衍生物及其探针的设计、合成与生物学评价11醇等进行生物成像的荧光探针[67-70]。虽然达到了对特定细胞中的生物物质的检测，但仍缺乏一定药物活性。在此，我们设计出了一种基于ProTides技术设计的分子荧光探针。以此希望该分子兼具检测和一定的治疗功能。萘二甲酰亚胺是一种重要的双光子荧光染料，具有高的荧光量子效率，良好的光稳定性和热稳定性等突出特性。对氨基苯氧基是给电子基团，并且可以容易地被HClO氧化以提供具有吸电子性能氧负离子。我们使用对氨基苯氧基来追踪HepG2细胞中的次氯酸水平。对氨基苯氧基取代3-叠氮基丙基加成的1,8-萘二甲酰亚胺的4号位，并基于增强的光致电子转移（PET）效应和抑制了分子内电荷转移（ICT）过程，能够有效地猝灭了其荧光；炔丙基取代ProTide结构中的酯基部分，最后再通过点击反应生成的1,2,3-三氮唑的结构将两部分结构连接形成最终的化合物结构（如图1-5所示）。在该结构中，正如先前的研究已充分表明的那样，富电子的对氨基苯氧基很容易被次氯酸（HOCl）氧化成氧负离子[58,71]。因此，由于ICT机理，在4位具有对氨基苯氧基的萘二甲酰亚胺荧光团具有高荧光性，在其与HClO反应后，由于ICT的抑制，其荧光可以猝灭，以此用于追踪细胞内的次氯酸水平。图1-6目标化合物的设计方案Fig.1-6Designoftargetcompounds
【参考文献】：
期刊论文
[1]恩曲他滨磷酰胺酯类衍生物的合成及初步抗HBV活性[J]. 平晓晴,徐宏江,胡志,赵烨,杨玉雷. 中国医药工业杂志. 2018(05)
[2]磷酰胺酯前药策略及ProTide技术在药物研发中的应用与进展[J]. 聂飚,金传飞,钟文和,任青云,张英俊,张霁. 有机化学. 2017(11)
硕士论文
[1]5-氟尿嘧啶磷酰胺酯类新化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 平晓晴.中国医药工业研究总院 2018
本文编号：3087858
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