以两种氧化还原酶为靶点的小分子抑制剂的设计合成与生物活性评价

发布时间：2021-03-18 17:23

　　氧化还原酶是催化氧化还原反应的一类酶。在生物体的氧化产能、解毒以及某些生理物质形成等过程中起重要的作用,属第一大类酶。在生物界存在数量庞大。其中环氧化酶-2（COX-2）和烯酰基-酰基载体蛋白还原酶（Inh A）是近年来药物化学领域研究的重要靶点。环氧化酶（COX）是前列腺素生物合成中的限速酶,存在COX-1,COX-2,两种亚型。COX-1是结构型酶,催化生成生理性前列腺素,维持正常生理功能,而COX-2是诱导型酶,是由促炎性细胞因子,癌基因等刺激物诱导的,而且在大多数正常组织中是不可检测的。非甾体抗炎药是一类具有抗炎、镇痛、解热等作用的药物,它的治疗作用是通过抑制环氧化酶来完成的,但长期使用传统的非甾体抗炎药进行治疗会由于抑制了COX-1而出现消化道损伤,出血和肝毒性等副作用。同时COX-2在乳腺癌,前列腺癌和结肠直肠癌等几种实体恶性肿瘤中可诱导和过度表达,报道表明,COX-2的过度表达与致癌物的发生,肿瘤的增殖,转移和侵染有关。因此,COX-2选择性抑制剂的开发已经成为了当前研究的热点。Inh A是结核分枝杆菌中II型解离脂肪酸生物合成途径（FAS-II系统）的烯酰基-酰基载体蛋... 

【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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环氧化酶作用途径

第一章文献综述10药通过抑制COX-1和COX-2发挥作用，例如阿司匹林、萘普生。但是由于其对COX-1的抑制作用会使COX-1对胃壁保护作用受阻，从而会引起多种症状，包括胃肠道损害，出血，溃疡等等[13]。选择性的COX-2抑制剂属于新一类的非甾体抗炎药，它对体内COX-2的阻断具有特异性，随着选择性COX-2抑制剂的出现，和胃肠道有关的副作用已经明显降低[14]。目前市场上流通的选择性COX-2抑制药物有塞来昔布（Celecoxib）、罗非昔布（Refecoxib）、美洛昔康（Meloxicam）、尼美舒利（Nimesulide）等[15,16]。图1.2常见的非甾体抗炎药1.4选择性COX-2抑制剂研究进展COX-2抑制剂的最新进展主要集中在提高药物对COX-2选择性指数上。近年来关于COX-2抑制剂的研究主要是基于五个杂环（吡唑，吲哚，恶唑，吡啶和吡咯）骨架的改造，通过向这些环添加不同的部分来改善其药物活性。接下来将对这五类COX-2抑制剂简要概述。阿司匹林萘普生塞来昔布罗非昔布美洛昔康尼美舒利

第一章文献综述12图1.3基于吡唑的COX-2选择性抑制剂1.4.2基于吲哚的COX-2选择性抑制剂吲哚是一个芳香杂环有机化合物，化学结构式上具有双环结构，包含了一个六元苯环和一个五元含氮的吡咯环，故又称苯并吡咯。在很多有机化合物中都能发现吲哚结构，它具有抗菌，抗病毒，抗肿瘤等广泛的生物活性。已经上市的消炎药品中，就有很多含有吲哚骨架，例如吲哚美辛[22]是一种有效的非甾体吲哚衍生物，可选择性抑制COX-2。来那度胺[23]是沙利度胺的衍生物，具有吲哚部分，它具有免疫调节和抗肿瘤活性。来那度胺抑制COX-2表达，但不抑制COX-1。基于吲哚骨架的修饰用于COX-2选择性抑制剂的设计也越来越深入。关于吲哚骨架的热门方向是对吲哚美辛的结构修饰，以提高其对COX-2的选择性，Blobaum等人通过将C-2位置处的甲基替换为三氟甲基，合成了吲哚美辛的三氟甲基类似物5，通过体外研究表明，其保留了吲哚美辛的抑制作用的同时对COX-2的选择性变高[24]。还有Kassab等人通过对吲哚美辛扩环使分子与COX-1疏水通道之间的相互作用减少，去除羧基防止COX-1被抑制，同时加入甲磺酰基增加对COX-2抑制作用合成出吲哚美辛类似物6，其与塞来昔布和吲


本文编号：3088669