甲磺酸伊马替尼的合成工艺研究

发布时间：2021-04-09 04:28

　　甲磺酸伊马替尼（商品名格列卫）是由诺华公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂,2001年5月经FDA批准在美国上市,用于费城染色体阳性慢性粒细胞白血病加速期、急慢性以及α-干扰素治疗失败后的首选治疗药物。2002年1月FDA又批准该药用于治疗无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤。甲磺酸伊马替尼上市3年后,便成为“重磅炸弹”级药物。本文综述了新型肿瘤药物甲磺酸伊马替尼的作用机制、临床适应症、合成路线及晶型制备方法。本文主要解决当前生产工艺存在环境污染大、废溶剂处理困难、成本高等问题,以及开发甲磺酸伊马替尼稳定晶型的制备工艺。论文以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料,经过缩合、环合、氢化、氯化等反应,以55.5%总收率制得甲磺酸伊马替尼,并对各步反应进行优化,获得较佳的反应温度、反应时间和投料配比。同时开展了甲磺酸伊马替尼晶型的研究,对不同溶剂进行筛选,最终在丙酮和乙腈等溶剂中制备得到商业化的α晶型。最后,根据工艺参数、设备选型和工程匹配性评估结果,制订了工业化生产方案,并进行中试生产,产品质量和收率均符合设定标准。 

【文章来源】：浙江工业大学浙江省

【文章页数】：65 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
致谢
摘要
ABSTRACT
缩略词简表（Abbreviations）
第一章 绪论
    1.1 慢性粒细胞白血病概述
    1.2 甲磺酸伊马替尼药物简介
    1.3 甲磺酸伊马替尼治疗范围
    1.4 甲磺酸伊马替尼抗肿瘤机制
    1.5 甲磺酸伊马替尼专利情况
    1.6 甲磺酸伊马替尼市场销售情况
    1.7 甲磺酸伊马替尼合成路线概述
    1.8 本论文的研究意义
    1.9 本课题的设计思路
第二章 甲磺酸伊马替尼合成工艺研究
    2.1 N-（2-甲基5硝基苯）胍啶硝酸盐的合成工艺研究
    2.2 2-[N-（2-甲基5硝基苯基）氨基]4（3-吡啶基）嘧啶2胺的合成
    2.3 2-[N-（2-甲基5氨基苯基）氨基]4（3-吡啶基）嘧啶2胺的合成
    2.4 4-（4-甲基哌嗪甲基）苯甲酰氯的合成
    2.5 4-[（4-甲基1哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基3[[4-（3-吡啶基）2嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺的合成（伊马替尼）
    2.6 甲磺酸伊马替尼杂质的研究
    2.7 甲磺酸伊马替尼分析方法的研究
    2.8 本章小结
第三章 实验部分
    3.1 试剂和药品
    3.2 仪器名称和型号
    3.3 检测方法
    3.4 甲磺酸伊马替尼的合成
    3.5 化合物解析
第四章 甲磺酸伊马替尼晶型工艺的研究
    4.1 甲磺酸伊马替尼晶型种类
    4.2 晶型制备工艺研究
    4.3 α晶型的制备
    4.4 本章小结
第五章 甲磺酸伊马替尼工业化研究
    5.1 三批连续性小试实验
    5.2 中试方案制定
    5.3 安全评估和三废处置
    5.4 中试结果与讨论
    5.5 本章小结
总结与展望
参考文献
附录


【参考文献】：
期刊论文
[1]抗肿瘤药物的研发态势分析[J]. 陆怡,陈大明,熊燕.  生命科学. 2012(06)
[2]格列卫（甲磺酸伊马替尼）——一个里程碑式的发现[J]. 安明榜.  药学与临床研究. 2010(02)
[3]三光气在酰氯化反应中的应用[J]. 李俊波.  化工中间体. 2009(01)
[4]伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的最新进展[J]. 周励,沈志祥.  中国实用内科杂志. 2008(12)
[5]甲磺酸伊马替尼合成路线图解[J]. 付利强,王鹏,程卯生,赵冬梅.  中国医药工业杂志. 2008(10)
[6]甲磺酸伊马替尼的合成[J]. 李铭东,李东,吉民.  中国药学杂志. 2008(03)
[7]甲磺酸伊马替尼的合成[J]. 陈敖,黄荷香,宋帅娟,陈小琴.  精细与专用化学品. 2007(08)
[8]肿瘤药物靶向治疗的最新进展[J]. 王理伟,周翡,李琦.  肿瘤. 2006(04)
[9]慢性粒细胞白血病的治疗选择[J]. 李肃,王椿.  世界临床药物. 2005(08)
[10]格列卫[J]. 史亦丽,李美英.  中国新药杂志. 2005(02)

硕士论文
[1]杂环胍类衍生物的合成工艺研究[D]. 伊汀.浙江大学 2002



本文编号：3126916