基于抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向纳米粒的研究
发布时间：2021-04-16 23:08
目的:脑微血管内皮细胞上高表达主要促进因子超级家族成员2a（major facilitator super family domain-containing protein 2a,Mfsd2a）。Mfsd2a 可通过调节脑微血管内皮细胞上脂质组成来抑制小窝蛋白从而降低胞吞转运效率,而抑制Mfsd2a可提高胞吞转运效率。衣霉素（Tunicamycin,TM）是一种可逆性Mfsd2a抑制剂。本文设计了一种可被脑转移瘤细胞内透明质酸酶-1特异性降解的前药透明质酸-阿霉素（Hyaluronic-doxorubicin,HA-DOX/HD）来减轻化疗药物对正常细胞的伤害。综上所述,首先,本论文以聚乳酸-羟基乙酸-聚赖氨酸（poly（lactic-co-glycolic acid）-poly（ε-carbobenzoxy-L-lysine）,PLGA-PLL）为基础载体,构建了内部包载 Mfsd2a抑制分子TM,表面修饰跨细胞转运靶向肽（Transcytosis-targeting peptide,TTP）的纳米粒T@T-NPs来抑制Mfsd2a,以促进化疗药物跨越血脑屏障;其次,T@T-NPs表...
【文章来源】：苏州大学江苏省
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－２在小鼠脑毛细血管细胞上，ＴＴＰ修饰的脂质体可逃避溶酶体降解［２６］??－－
第一章?基于抑制Ｍｆｓｄ２ａ的载前药脑转移瘤靶向纳米粒的研宄??人??ＡｃＨＮ?Ｉ??＾〇Ｈ?〇Ｈ?〇Ｈ??图１－５?ＴＭ的结构??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＴＭ??１．１．６透明质酸－阿霉素前药??众所周知，脑转移瘤细胞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｂｒ表面表达ＣＤ４４受体，透明质酸??（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ?ａｃｉｄ，ＨＡ）被证明可以和ＣＤ４４受体结合，进而靶向脑转移瘤细胞［３５］。透??明质酸酶－１在脑转移瘤细胞中十分活跃且对其定植起重要的作用［３６］，其可以在细胞??质内消化小于２０ＫＤａ的低分子量透明质酸［３７１。据报道，１＾丨等［３８］将透明质酸和紫杉??醇偶联得到的复合物可以被透明质酸酶－１裂解并在脑转移瘤细胞内部激活。??ｗ??ＣＱ??产??ｎ??ｍ??ｇ?＜??？?Ｉ??ＣＤ４４??图１－６ＣＤ４４在ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｂｒ细胞表面表达［３５１??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６?ＣＤ４４?ｉｓ?ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ?ｏｎ?ｔｈｅ?ｓｕｒｆａｃｅ?ｏｆ?ＭＤＡ－ＭＢ－２３１?Ｂｒ?ｃｅｌｌｓ＾??阿霉素（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＯＸ），又名多柔比星（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）。在临床上ＤＯＸ广泛??用于治疗乳腺癌，它可插入细胞的ＤＮＡ从而杀死细胞，对不同时期的肿瘤细胞都有??杀灭作用。此外，ＤＯＸ还有自带荧光有利于追踪定位、成本低等优点。ＤＯＸ的临床??治疗效果常受限制于剂量依赖性的心脏毒性，很多研宄者将ＤＯＸ装载进入脂质体或??纳米粒来解决这一问题。但更棘手的是，ＤＯＸ用于临床治疗时既可以杀死肿瘤细胞??也可以杀死正常细胞，因此，ＤＯＸ作为化疗药物会带来很大的副作用［３９］
基于抑制Ｍｆｓｄ２ａ的载前药脑转移瘤耙向纳米粒的研宄?第二章??２．４．２血清稳定性表征??Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ与１０％ＦＢＳ接触后，粒径几乎不变且多分散指数良好，这说明??其在血液中不易自发聚集，纳米粒表面电位从－８．２增加到－７．４?ｍＶ。据报道，修饰了??ＰＥＧ且表面电位在±?１０?ｍＶ的纳米粒不易被血清白蛋白吸附，因此其可展现出良好的??药代动力学特性［４５］。结果如图２－３所示。??Ａ?２００?？，?１?Ｂ?－２０????０．１７０?０．１４２??？１Ｓ０＇?■?■?ｒｉｓ￣?■??ｌ：ｌｌ?ｌｌｎｉ?■??ｗ／ｏ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ／ｏ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ?１０％?ｓｅｒｕｍ??Ｃ?２００?］??Ｄ?－，〇１???画麵??０?４?１２?２４?３６?４８?０?４?１２?２４?３６?４８??Ｔｉｍｅ?（ｈ）?Ｔｉｍｅ?（ｈ）??图２－３?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ血清稳定性。１０％血清对Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ粒径（Ａ）和电位??（Ｂ）的影响，Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ和１０％血清共孵育不同时间后粒径（Ｃ）和电位（Ｄ）的变??化图，其中图Ａ和图Ｃ中数字代表纳米粒多分散指数??Ｆｉｇｕｒｅ?２－３?Ｓｅｒｕｍ?ｓｔａｂｉｌｉｔｙ?ｏｆ?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｏｎ?ｔｈｅ??ａｖｅｒａｇｅ?ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｓｉｚｅ?（Ａ）?ａｎｄ?ｚｅｔａ?ｐｏｔｅｎｔｉａｌ?（Ｂ）?ｏｆ?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ？?Ｖａｒｉａｔｉｏｎ?ｏｆ??ａｖｅｒａｇｅ?ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｓｉｚｅ?（Ｃ）
本文编号：3142336
【文章来源】：苏州大学江苏省
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－２在小鼠脑毛细血管细胞上，ＴＴＰ修饰的脂质体可逃避溶酶体降解［２６］??－－
第一章?基于抑制Ｍｆｓｄ２ａ的载前药脑转移瘤靶向纳米粒的研宄??人??ＡｃＨＮ?Ｉ??＾〇Ｈ?〇Ｈ?〇Ｈ??图１－５?ＴＭ的结构??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＴＭ??１．１．６透明质酸－阿霉素前药??众所周知，脑转移瘤细胞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｂｒ表面表达ＣＤ４４受体，透明质酸??（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ?ａｃｉｄ，ＨＡ）被证明可以和ＣＤ４４受体结合，进而靶向脑转移瘤细胞［３５］。透??明质酸酶－１在脑转移瘤细胞中十分活跃且对其定植起重要的作用［３６］，其可以在细胞??质内消化小于２０ＫＤａ的低分子量透明质酸［３７１。据报道，１＾丨等［３８］将透明质酸和紫杉??醇偶联得到的复合物可以被透明质酸酶－１裂解并在脑转移瘤细胞内部激活。??ｗ??ＣＱ??产??ｎ??ｍ??ｇ?＜??？?Ｉ??ＣＤ４４??图１－６ＣＤ４４在ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｂｒ细胞表面表达［３５１??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６?ＣＤ４４?ｉｓ?ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ?ｏｎ?ｔｈｅ?ｓｕｒｆａｃｅ?ｏｆ?ＭＤＡ－ＭＢ－２３１?Ｂｒ?ｃｅｌｌｓ＾??阿霉素（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＯＸ），又名多柔比星（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）。在临床上ＤＯＸ广泛??用于治疗乳腺癌，它可插入细胞的ＤＮＡ从而杀死细胞，对不同时期的肿瘤细胞都有??杀灭作用。此外，ＤＯＸ还有自带荧光有利于追踪定位、成本低等优点。ＤＯＸ的临床??治疗效果常受限制于剂量依赖性的心脏毒性，很多研宄者将ＤＯＸ装载进入脂质体或??纳米粒来解决这一问题。但更棘手的是，ＤＯＸ用于临床治疗时既可以杀死肿瘤细胞??也可以杀死正常细胞，因此，ＤＯＸ作为化疗药物会带来很大的副作用［３９］
基于抑制Ｍｆｓｄ２ａ的载前药脑转移瘤耙向纳米粒的研宄?第二章??２．４．２血清稳定性表征??Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ与１０％ＦＢＳ接触后，粒径几乎不变且多分散指数良好，这说明??其在血液中不易自发聚集，纳米粒表面电位从－８．２增加到－７．４?ｍＶ。据报道，修饰了??ＰＥＧ且表面电位在±?１０?ｍＶ的纳米粒不易被血清白蛋白吸附，因此其可展现出良好的??药代动力学特性［４５］。结果如图２－３所示。??Ａ?２００?？，?１?Ｂ?－２０????０．１７０?０．１４２??？１Ｓ０＇?■?■?ｒｉｓ￣?■??ｌ：ｌｌ?ｌｌｎｉ?■??ｗ／ｏ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ／ｏ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｗ?１０％?ｓｅｒｕｍ??Ｃ?２００?］??Ｄ?－，〇１???画麵??０?４?１２?２４?３６?４８?０?４?１２?２４?３６?４８??Ｔｉｍｅ?（ｈ）?Ｔｉｍｅ?（ｈ）??图２－３?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ血清稳定性。１０％血清对Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ粒径（Ａ）和电位??（Ｂ）的影响，Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ和１０％血清共孵育不同时间后粒径（Ｃ）和电位（Ｄ）的变??化图，其中图Ａ和图Ｃ中数字代表纳米粒多分散指数??Ｆｉｇｕｒｅ?２－３?Ｓｅｒｕｍ?ｓｔａｂｉｌｉｔｙ?ｏｆ?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?１０％?ｓｅｒｕｍ?ｏｎ?ｔｈｅ??ａｖｅｒａｇｅ?ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｓｉｚｅ?（Ａ）?ａｎｄ?ｚｅｔａ?ｐｏｔｅｎｔｉａｌ?（Ｂ）?ｏｆ?Ｔ＠Ｔ－ＮＰｓ－Ｈ／ＨＤ？?Ｖａｒｉａｔｉｏｎ?ｏｆ??ａｖｅｒａｇｅ?ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ?ｓｉｚｅ?（Ｃ）
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