聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂的构效关系研究
发布时间：2021-06-13 18:55
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase,PARP-1]是PARP家族中承担功能最多且研究最多的亚型,被认为是癌症治疗的潜在靶点。PARP-1参与真核细胞中DNA修复和细胞死亡的调节,它是乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等疾病研究的重要靶点。本论文以PARP-1的抑制剂为研究对象,利用多种机器学习算法对PARP-1抑制剂进行高低活性分类研究、分子骨架聚类研究以及生物活性的定量构效关系研究。本研究的具体工作内容如下:（1）采用支持向量机（SVM）和随机森林（RF）算法构建了 PARP-1抑制剂的高低活性分类模型。本文首次建立了包含2416个PARP-1抑制剂的数据库,IC50值在0.21 nM到210000 nM左右。以50～500 nM为阈值来划分高低活性:即活性值小于或等于50 nM的化合物为高活性化合物,大于或等于500nM的为低活性化合物,在二者之间的化合物舍去,得到了包含1637个高低活性化合物的数据集。通过随机分层抽样的方式将1637个化合物划分为训练集和测试集,训练集的1227个化合物用于建立模型,而测试集中的410个化合物用于验证所建模型的...
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：89 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－１?ＰＡＲＰ－１的生物结构示意图??．－ｕａｒｍａｎｒｃｔｕｒｅ－
为不同的小类，目的是发现高活性ＰＡＲＰ－１抑制剂的分子骨架。??２．１建立ＰＡＲＰ－１抑制剂数据库??２．１．１数据收集??通过检索ＣｈＥＭＢｌＪ３＇Ｒｅａｘｙ、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ［３８］等数据库来下载相关文献，收集了?２６７５??个ＰＡＲＰ－１抑制剂［４，２８，２９，３２＿３４，３７＿１３４卩经过数据的清洗、去重，最终得到包含２４１６个化??合物的ＰＡＲＰ－１抑制剂数据库，它们的生物活性ＩＣ５〇（半数抑制浓度）值在０．２１?ｎＭ到??２１００００ｎＭ范围内，化合物的生物活性值分布如图２－１所示。由于数据来源于多篇文??献，所以测定ＩＣ５〇值的实验方法不尽相同，即使同一种实验方法，不同实验室测得的??数据也会有偏差，故在数据清洗时将针对一个化合物使用同一种实验方法测得的活性??值相差２个数量级的化合物删除。??４．０％?Ｆｊ?￣??＞，３．０％?ｎ??ｓ?１?州?ｒ?ｎ?ｎ?ｎ??１２．０％?ｎ?Ｊ?＇?＿ｍｒ?－ｊ－ｒ??ｌ?ｒ?－Ｔ?ｎ￣ｉ??Ｕｍ?－?－ｊ－，??１．０％?［ｒｕｎ－?＿Ｔ?＿?ｒ??〇？〇％?Ｌｒ－—ｎｉ．?１１１１１１．．．Ｕ?Ｉ?Ｉ?１Ｊ．．．ＩＪ?１，１?］Ｊ，ｌＬｊＪｉ．，ｌｍｌＪＪＪ，ｌ，ｊ－［川丨［１，１?ＩＨＩ?ｋｌｌｉ?＿＿—??１０?１０?１０?１０?１０?１０?１０??Ａｃｔｉｖｉｔｙ?Ｖａｌｕｅ?（ＩＣｓ〇／ｎＭ）??图２－１所有化合物ＩＣ５〇值频率分布直方图??Ｆｉｇ．?２－１?Ｔｈｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｈｉｓｔｏｇｒａｍ?ｏｆ?ＩＣ５０?ｖａｌｕｅｓ?ｏｆ?ａｌｌ?ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ??１１?
分高低活性，即活性值小于或等于５０?ｎＭ的化合物为高活性化合物，标??记为‘１’；大于或等于５００?ｎＭ的为低活性化合物，标记为‘０’，ＩＣ５〇在二者之间的??化合物不用于建模，此时的数据集由１６３７个化合物组成。??为了观察两个阈值划分的情况，计算了化合物的１６６个ＭＡＣＣＳ描述符［１３５１作为??输入特征向量，通过ＳＯＮＮＩＡ程序的Ｋｏｈｏｎｅｎ自组织映射［１３６］?（Ｓｅｌｆ－Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ?Ｍａｐ，??ＳＯＭ）将高维空间中的点映射到二维平面，并在降维之后进行无监督聚类，如图２－２??所示，绿色方格代表落在此坐标格中的化合物都是低活性，红色的代表化合物都是高??活性，黑色的代表此坐标格中高低活性化合物都有，白色区域表示没有化合物。从图??中可以看出，在两种阈值下高低活性化合物分布都没有出现特别集中的情况，且冲突??的格子较多，这应该是数据本身的原因。由于单个阈值没有办法确定阈值左右化合物??的高低活性，所以后续选择了以５０?ｎＭ和５００?ｎＭ为阈值来完成高低活性分类实验。??Ｉ?嗔—ｖ?—Ｊｉ—?＿??ｉ?ｍ－ｒ：：：：：￣■—ｉ?／?＂＼ｒ，??Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ?Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ??图２－２利用自组织神经网络算法聚类图：红色和绿色分别表示高活性和低活性，黑色表示既??有高活性又有低活性化合物（左）包含２１７８个化合物，阈值为ｌＯＯｎＭ?；（右）包含１６３７??个化合物，阈值为５０和５００?ｎＭ??Ｆｉｇ．?２－２?Ｃｌｕｓｔｅｒ?ｇｒａｐｈ?ｗｉｔｈ?ｓｅｌｆ－ｏｒｇａｎ
【参考文献】：
期刊论文
[1]自适应确定DBSCAN算法参数的算法研究[J]. 李文杰,闫世强,蒋莹,张松芝,王成良. 计算机工程与应用. 2019(05)
博士论文
[1]PARP抑制剂抗肿瘤机制和耐药机制研究[D]. 陈华东.中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所) 2019
硕士论文
[1]非胰腺分泌型磷脂酶A2抑制剂的构效关系研究[D]. 张声德.北京化工大学 2019
本文编号：3228127
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：89 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－１?ＰＡＲＰ－１的生物结构示意图??．－ｕａｒｍａｎｒｃｔｕｒｅ－
为不同的小类，目的是发现高活性ＰＡＲＰ－１抑制剂的分子骨架。??２．１建立ＰＡＲＰ－１抑制剂数据库??２．１．１数据收集??通过检索ＣｈＥＭＢｌＪ３＇Ｒｅａｘｙ、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ［３８］等数据库来下载相关文献，收集了?２６７５??个ＰＡＲＰ－１抑制剂［４，２８，２９，３２＿３４，３７＿１３４卩经过数据的清洗、去重，最终得到包含２４１６个化??合物的ＰＡＲＰ－１抑制剂数据库，它们的生物活性ＩＣ５〇（半数抑制浓度）值在０．２１?ｎＭ到??２１００００ｎＭ范围内，化合物的生物活性值分布如图２－１所示。由于数据来源于多篇文??献，所以测定ＩＣ５〇值的实验方法不尽相同，即使同一种实验方法，不同实验室测得的??数据也会有偏差，故在数据清洗时将针对一个化合物使用同一种实验方法测得的活性??值相差２个数量级的化合物删除。??４．０％?Ｆｊ?￣??＞，３．０％?ｎ??ｓ?１?州?ｒ?ｎ?ｎ?ｎ??１２．０％?ｎ?Ｊ?＇?＿ｍｒ?－ｊ－ｒ??ｌ?ｒ?－Ｔ?ｎ￣ｉ??Ｕｍ?－?－ｊ－，??１．０％?［ｒｕｎ－?＿Ｔ?＿?ｒ??〇？〇％?Ｌｒ－—ｎｉ．?１１１１１１．．．Ｕ?Ｉ?Ｉ?１Ｊ．．．ＩＪ?１，１?］Ｊ，ｌＬｊＪｉ．，ｌｍｌＪＪＪ，ｌ，ｊ－［川丨［１，１?ＩＨＩ?ｋｌｌｉ?＿＿—??１０?１０?１０?１０?１０?１０?１０??Ａｃｔｉｖｉｔｙ?Ｖａｌｕｅ?（ＩＣｓ〇／ｎＭ）??图２－１所有化合物ＩＣ５〇值频率分布直方图??Ｆｉｇ．?２－１?Ｔｈｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｈｉｓｔｏｇｒａｍ?ｏｆ?ＩＣ５０?ｖａｌｕｅｓ?ｏｆ?ａｌｌ?ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ??１１?
分高低活性，即活性值小于或等于５０?ｎＭ的化合物为高活性化合物，标??记为‘１’；大于或等于５００?ｎＭ的为低活性化合物，标记为‘０’，ＩＣ５〇在二者之间的??化合物不用于建模，此时的数据集由１６３７个化合物组成。??为了观察两个阈值划分的情况，计算了化合物的１６６个ＭＡＣＣＳ描述符［１３５１作为??输入特征向量，通过ＳＯＮＮＩＡ程序的Ｋｏｈｏｎｅｎ自组织映射［１３６］?（Ｓｅｌｆ－Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ?Ｍａｐ，??ＳＯＭ）将高维空间中的点映射到二维平面，并在降维之后进行无监督聚类，如图２－２??所示，绿色方格代表落在此坐标格中的化合物都是低活性，红色的代表化合物都是高??活性，黑色的代表此坐标格中高低活性化合物都有，白色区域表示没有化合物。从图??中可以看出，在两种阈值下高低活性化合物分布都没有出现特别集中的情况，且冲突??的格子较多，这应该是数据本身的原因。由于单个阈值没有办法确定阈值左右化合物??的高低活性，所以后续选择了以５０?ｎＭ和５００?ｎＭ为阈值来完成高低活性分类实验。??Ｉ?嗔—ｖ?—Ｊｉ—?＿??ｉ?ｍ－ｒ：：：：：￣■—ｉ?／?＂＼ｒ，??Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ?Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ??图２－２利用自组织神经网络算法聚类图：红色和绿色分别表示高活性和低活性，黑色表示既??有高活性又有低活性化合物（左）包含２１７８个化合物，阈值为ｌＯＯｎＭ?；（右）包含１６３７??个化合物，阈值为５０和５００?ｎＭ??Ｆｉｇ．?２－２?Ｃｌｕｓｔｅｒ?ｇｒａｐｈ?ｗｉｔｈ?ｓｅｌｆ－ｏｒｇａｎ
【参考文献】：
期刊论文
[1]自适应确定DBSCAN算法参数的算法研究[J]. 李文杰,闫世强,蒋莹,张松芝,王成良. 计算机工程与应用. 2019(05)
博士论文
[1]PARP抑制剂抗肿瘤机制和耐药机制研究[D]. 陈华东.中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所) 2019
硕士论文
[1]非胰腺分泌型磷脂酶A2抑制剂的构效关系研究[D]. 张声德.北京化工大学 2019
本文编号：3228127
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