基于钯催化的多肽侧链位点选择性C（sp 2 ）-H烯基化修饰

发布时间：2021-06-25 13:12

　　多肽的化学修饰往往可以改善其生物活性和药代性质。因此,发展多肽位点选择性修饰的方法对肽类药物的研发具有重要的意义。本论文围绕利用多肽骨架导向的、钯催化介导的苯丙氨酸和色氨酸侧链C（sp²）-H选择性烯基化修饰展开研究,主要分为以下两部分:一、发展了苯丙氨酸残基δ-C（sp²）-H的烯基化及大环化反应。该方法利用苯丙氨酸C端的酰胺骨架作为导向基团与金属钯发生配位活化苯丙氨酸临近的C-H键,该烯基化反应对不同序列的二肽底物都具有很好的兼容性,这种新的化学工具可以顺利地应用到多肽与双烯小分子的偶联,也可以应用到多肽与丙烯酰化修饰的丝氨酸的拼接。在大环多肽的合成中,对不同尺寸大小及不同序列的线肽环化都具有很好的兼容性。同时,我们的研究表明,钯催化多肽骨架导向的烯基化修饰具有方向性,遵循“N-to-C”方向。结合本课题组前期发展的,遵循“C-to-N”方向的钯催化多肽N端丙氨酸β-C（sp³）-H芳基化方法,我们实现了具有区域选择性的双环肽的一锅法合成成为可能。二、发展了一种色氨酸侧链C₂和C₄

【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：178 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

aa的核磁氢谱

南京大学博士毕业论文42图2.43aa的HMBC二维核磁基于优化好的条件，开始尝试该反应体系的底物适用范围（图2.5）。首先，使用二肽（1a）作为模型底物与各种结构的烯烃发生反应，丙烯酸甲酯（2a）和丙烯酸叔丁酯（2b）均可与（1a）发生反应，分别可以93％和80％的产率得到相应的目标产物。丁-3-烯-2-酮（2c）和N，N-二甲基丙烯酰胺（2d）也是较好的烯烃底物，反应分别以81％和90％的高产率得到目标产物。因为未活化烯烃活性低且反应位点难以控制，所以Pd催化芳环的烯基化通常对未活化烯烃具有很大的挑战性。不过令我们高兴的是，底物（1a）与未活化的苯乙烯（2e）以及3,3-二甲基丁-1-烯（2g）均可以良好的收率发生反应。接着，尝试更为复杂的烯烃底物，荧光基团修饰的底物（2f）与二肽（1a）也可以顺利反应，以69％的产率获得目标产物，证明了这种方法对烯烃底物的广泛适用性。接下来，尝试不同二肽序列是否会影响反应的效率，将二肽底物（1a）中的Gly替换为Ala、Ile、t-Leu、Asp均可以较高的产率拿到目标产物（3ba-3ea）。总之，上述结果表明二肽的酰胺键作为导向基团，可以有效地促进苯丙氨酸残基δ-C(sp2)-H的位点选择性烯基化。

南京大学博士毕业论文461518181818181824172621图2.9钯催化苯丙氨酸残基δ-C(sp2)-H烯基化构建环肽图2.107c的核磁氢谱


本文编号：3249268